Le facteur de transcription ATF4 protège les souris contre les lésions intestinales induites par le sepsis en régulant la différenciation des macrophages résidents de l’intestin
Le sepsis est une condition potentiellement mortelle caractérisée par une inflammation incontrôlée en réponse à une infection, conduisant fréquemment à des dommages organiques. Parmi les organes affectés, l’intestin joue un rôle crucial dans la progression du sepsis en raison de sa susceptibilité aux lésions et de la translocation subséquente de bactéries et de toxines dans la circulation systémique. Les macrophages résidents de l’intestin (gMacs) sont essentiels au maintien de l’homéostasie intestinale en régulant les réponses immunitaires, en préservant l’intégrité vasculaire et en prévenant la translocation bactérienne. La différenciation des monocytes en gMacs est un processus clé pour maintenir cette population macrophagique, dont l’altération est impliquée dans les lésions intestinales lors du sepsis. Le facteur de transcription ATF4, impliqué dans la différenciation des cellules immunitaires, pourrait réguler ce processus. Cette étude examine le rôle d’ATF4 dans la différenciation monocytes-gMacs et son impact sur les lésions intestinales induites par le sepsis chez la souris.
Pour explorer le rôle d’ATF4, deux modèles murins de sepsis ont été utilisés : la ligature et ponction cæcale (CLP) et l’administration de lipopolysaccharide (LPS). Des souris sauvages (WT) et des souris avec knockdown d’ATF4 (Atf4+/−) ont été exposées à ces modèles, et divers tissus (côlon, cellules mononucléées du sang périphérique, sérum, poumon, foie, ganglions lymphatiques mésentériques) ont été analysés par cytométrie en flux, histopathologie, immunohistochimie, qRT-PCR et ELISA.
Une méthode optimisée de cytométrie en flux a permis de détecter la différenciation monocytes-gMacs dans le côlon en utilisant les marqueurs CD64, CD11b, Ly6C, MHC-II, CX3CR1, Ly6G et la granularité cellulaire (SSC). Ce processus a été divisé en quatre stades : P1 (monocytes Ly6Chi), P2 (monocytes matures), P3 (macrophages immatures) et P4 (gMacs matures). Le sepsis a entraîné une réduction significative des cellules P4 et une accumulation de cellules P1, indiquant une différenciation altérée.
L’expression d’ATF4 était la plus élevée dans les cellules P2 en conditions normales, mais diminuait dans les cellules P1 après traitement au LPS. Une corrélation négative a été observée entre l’abondance des cellules P1 et l’expression d’ATF4, tandis qu’une corrélation positive existait avec les cellules P4. Le knockdown d’ATF4 a exacerbé ces perturbations, augmentant les cellules P1 et réduisant les P4, tout en altérant leur prolifération et leur survie. Les souris Atf4+/− ont présenté une augmentation de l’expression de l’IL-1β, une réduction de l’IL-10 et une diminution du MHC-II dans les gMacs.
Sur le plan fonctionnel, les souris Atf4+/− ont montré des scores histopathologiques intestinaux plus élevés, une augmentation des marqueurs d’inflammation (TNF-α, IL-1β), des taux sériques accrus de diamine oxydase (DAO) et une altération de l’intégrité vasculaire (diminution de CD31 et VE-cadhérine). La translocation bactérienne vers les ganglions lymphatiques et les poumons était également augmentée.
En conclusion, cette étude démontre qu’ATF4 protège contre les lésions intestinales lors du sepsis en régulant la différenciation des monocytes en gMacs. Une réduction d’ATF4 perturbe cette différenciation, entraînant une perte de gMacs fonctionnels, une inflammation exacerbée, des dommages vasculaires et une translocation bactérienne. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique de cibler ATF4 pour préserver l’homéostasie intestinale lors du sepsis.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002543