Le disulfirame : un médicament repositionné novateur dans le traitement du cancer
Le cancer demeure l’un des défis sanitaires mondiaux majeurs, avec une prévalence et une mortalité en augmentation constante. Des stratégies thérapeutiques efficaces sont cruciales pour prolonger la survie des patients et réduire les coûts. Le repositionnement de médicaments, visant à identifier de nouvelles indications thérapeutiques pour des molécules déjà approuvées, s’impose comme une approche prometteuse. Cette stratégie offre des avantages clés : réduction des coûts de recherche, raccourcissement des délais de développement et profil de sécurité mieux établi. Le disulfirame (DSF), approuvé par la FDA pour le traitement de l’alcoolisme chronique, présente un potentiel antitumoral significatif. Cette revue explore les mécanismes anticancéreux du DSF, notamment en combinaison avec le cuivre (DSF/Cu), et son aptitude à cibler diverses tumeurs humaines.
Introduction
Le cancer constitue une cause majeure de mortalité mondiale, avec une incidence croissante. Les traitements conventionnels incluent la chirurgie radicale, la radiothérapie, l’immunothérapie et la chimiothérapie. Bien que cette dernière reste une option clé, ses effets secondaires limitent son utilisation. Le développement de nouveaux anticancéreux est entravé par des coûts élevés et des délais prolongés. Le repositionnement de médicaments offre une alternative pragmatique en exploitant des molécules aux profils toxicologiques et pharmacocinétiques connus.
Approuvé depuis 1951 pour l’alcoolisme chronique, le DSF inhibe irréversiblement l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH), induisant une aversion à l’alcool via l’accumulation d’acétaldéhyde. Des études récentes révèlent son potentiel dans des domaines variés : inflammation, maladie de Lyme, troubles métaboliques et oncologie. Le DSF exerce des effets antitumoraux via un stress oxydatif, l’inhibition du protéasome, la réduction de l’angiogenèse, l’arrêt du cycle cellulaire, la diminution de l’auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses (CSC), la réversion de la chimiorésistance et la modulation du microenvironnement immunitaire.
Mécanismes anticancéreux du DSF/Cu
L’activité antitumorale du DSF est potentialisée par le cuivre (Cu), un métal trace impliqué dans la respiration mitochondriale, la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et les processus antioxydants. Les cellules cancéreuses présentent des taux de Cu élevés, favorisant la prolifération, l’angiogenèse et les métastases. Le DSF se lie au Cu intracellulaire, perturbant les enzymes cupro-dépendantes et inhibant la cuproplasie (prolifération cellulaire dépendante du Cu). De plus, des concentrations élevées de Cu induisent une cytotoxicité via le stress oxydatif ou l’inhibition enzymatique, conduisant à la cuproptose, une mort cellulaire spécifique.
Le métabolite actif du DSF en présence de Cu, le Cu(DDC)₂ (bis-diéthyldithiocarbamate-cuivre, ou CuET), supprime la croissance tumorale via l’altération des niveaux de ROS, l’activation de la voie MAPK et l’inhibition du protéasome. Le DSF/Cu inhibe également la signalisation NF-κB, cruciale pour la survie cellulaire et la résistance aux traitements.
Effets du DSF sur les ROS
Le stress oxydatif résulte d’un déséquilibre entre la production de ROS et les systèmes antioxydants. Le DSF augmente la génération de ROS via ses métabolites (DSF, DDC, Cu(DDC)₂), induisant l’apoptose. Dans les cellules prostatiques, le DSF/Cu active la métallothionéine, inhibant la réplication de l’ADN. La réaction entre DDC et Cu²⁺ génère des radicaux hydroxyle (·OH) hautement cytotoxiques via une réaction de Fenton.
Parallèlement, le DSF bloque l’élimination des ROS en inhibant la glutathion peroxydase 4 (GPX4), induisant la ferroptose dans le glioblastome (GBM). Dans les carcinomes hépatocellulaires (HCC), le DSF/Cu active NRF2, un régulateur clé de la réponse antioxydante. En inhibant les isoformes d’ALDH, le DSF perturbe également la détoxification des ROS.
Inhibition du protéasome par le DSF
Le protéasome, composé d’un cœur 20S et d’un régulateur 19S, dégrade les protéines ubiquitinylées. Les cellules cancéreuses sont particulièrement dépendantes de ce système. Le DSF/Cu ou Cu(DDC)₂ bloque la voie p97 en amont du protéasome, entraînant l’accumulation de protéines polyubiquitinylées et la mort cellulaire. Cu(DDC)₂, présentant une affinité pour les protéines thiolées, agrège NPL4 (une adaptatrice de la ségrégase p97), perturbant l’activité protéasomale. Ceci induit un stress du réticulum endoplasmique (RE), une réponse au choc thermique et des dommages à l’ADN.
Ciblage des cellules souches cancéreuses (CSC) par le DSF
Les CSC, responsables de l’initiation tumorale, des récidives et de la résistance, expriment fréquemment ALDH, cible du DSF. Le DSF inhibe les CSC dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), les cancers du sein et de l’ovaire (OC) via plusieurs mécanismes : inhibition d’ALDH1A1, réduction de l’expression de facteurs de transcription liés à l’auto-renouvellement, et modulation de la voie NF-κB. Le DSF diminue la formation de sphéroïdes et les populations de CSC dans des modèles précliniques, réduisant les récidives.
Révérence de la chimiorésistance par le DSF
Le DSF/Cu surmonte la résistance aux traitements dans les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC), les carcinomes urothéliaux (UC) et les cancers du sein. Il augmente les dommages à l’ADN, inhibe ATP7A (impliqué dans l’efflux des platines) et potentialise l’apoptose. Dans les cellules mammaires, le DSF potentialise les effets de la radiothérapie en ciblant les CSC.
Systèmes d’administration innovants du DSF
La dégradation rapide du DSF et la métabolisation hépatique de la DDC limitent son efficacité clinique. Des systèmes de délivrance nanotechnologiques (liposomes, micelles polymères, particules d’albumine) protègent les groupements thiols de la DDC, augmentant la concentration tumorale tout en réduisant la toxicité systémique. Des stratégies de codelivrance avec d’autres chimiothérapies améliorent les effets synergiques.
Défis et perspectives
L’efficacité du DSF dépend de la disponibilité en Cu, nécessitant une supplémentation chez certains patients. La modulation du microenvironnement immunitaire par le DSF/Cu, bien que prometteuse, requiert un contrôle rigoureux des réponses inflammatoires. Les interactions pharmacologiques avec d’autres médicaments doivent être évaluées. Des combinaisons avec d’autres métaux (ex. zinc) pourraient élargir les applications thérapeutiques.
Conclusion
Le DSF, particulièrement en combinaison avec le Cu, présente une activité antitumorale polyvalente via des mécanismes redox, protéasomiques et anti-CSC. Son repositionnement en oncologie, soutenu par des systèmes de délivrance innovants, ouvre des perspectives cliniques significatives. Des études mécanistiques approfondies et des essais contrôlés sont nécessaires pour concrétiser son potentiel.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002909