Le butyrate agit comme ligand des récepteurs couplés aux protéines G prévenant l’amyloidogenèse induite par le glucose élevé dans les cellules N2a via la voie Akt/glycogen synthase kinase-3β

La maladie d’Alzheimer (MA) et le diabète sucré de type 2 (DT2) constituent des causes majeures de morbidité et de mortalité chez les personnes âgées. Le lien épidémiologique entre ces deux pathologies pose des défis importants pour leur prise en charge. Les anomalies du métabolisme glucidique, accompagnées d’une inhibition de la voie de signalisation de la protéine kinase B (Akt)/glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β), jouent un rôle clé dans l’accumulation de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) et la formation de bêta-amyloïde (Aβ) dans les cellules neuronales. Ainsi, l’activation de la voie Akt/GSK-3β pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse pour la MA.

Plusieurs études indiquent que le butyrate de sodium (NaB), un métabolite microbien majeur, régule à la baisse la voie amyloidogénique et améliore les capacités d’apprentissage ou de mémoire dans des modèles in vivo ou in vitro de MA. Le NaB a également démontré son efficacité pour améliorer le métabolisme glucidique dans des modèles de DT2 via la voie Akt/GSK-3β, suggérant un effet bénéfique dans la gestion conjointe du DT2 et de la MA. Cependant, peu d’études ont exploré les mécanismes d’action du NaB sur la MA associée au DT2.

Pour évaluer l’impact potentiel et les mécanismes du NaB sur l’amyloidogenèse induite par l’hyperglycémie, des cellules N2a dérivées de neuroblastomes murins ont été utilisées. Ces cellules, provenant de la National Collection of Authenticated Cell Cultures de Chine, sont largement employées pour étudier les voies de signalisation liées à la MA. L’hypothèse testée était que l’exposition à un glucose élevé inhiberait la phosphorylation d’Akt et de GSK-3β tout en induisant l’amyloidogenèse dans les cellules N2a, et que le NaB atténuerait ces modifications pathologiques via l’activation de la voie Akt/GSK-3β.

Un modèle cellulaire de métabolisme glucidique anormal a été établi en exposant les cellules N2a à différentes concentrations de glucose (25 à 150 mmol/L) pendant 24, 48 ou 72 heures. Le mannitol a servi à contrôler l’effet de l’osmolarité élevée. Comparativement au groupe témoin (5,5 mmol/L de glucose), la viabilité cellulaire a diminué significativement après 24 heures, passant de 90,15 ± 2,21 % à 55,87 ± 1,22 %. Les marqueurs de captation et de métabolisme du glucose, incluant GLUT3, GLUT4 et la phosphorylation du récepteur de l’insuline (p-IRS1), ont été analysés. Après 24 heures d’exposition à 75 mmol/L de glucose, une réduction significative de l’expression de GLUT3, GLUT4 et p-IRS1 a été observée. Parallèlement, les niveaux transcriptionnels et protéiques d’APP et de la bêta-secretase 1 (BACE1) ont été augmentés dans les groupes traités avec 75 et 100 mmol/L de glucose, confirmant l’induction de l’amyloidogenèse sous ces conditions.

L’effet du NaB a été comparé à ceux de l’acétate (NaA) et du propionate (NaP), deux autres acides gras à chaîne courte (AGCC). Des concentrations de 0,5 à 8,0 mmol/L de NaA, NaB et NaP n’ont pas altéré significativement la viabilité cellulaire. En revanche, un prétraitement avec 0,5 à 2,0 mmol/L de NaB ou NaP (mais pas de NaA) a réduit les niveaux d’ARNm d’APP et BACE1. Les concentrations protéiques d’APP et BACE1 ont été diminuées par 500 mmol/L de NaB, résultat corroboré par une immunomarquage montrant une réduction de l’accumulation d’Aβ sous NaB. Ces effets différentiels des AGCC pourraient s’expliquer par leurs solubilités et affinités variables pour les récepteurs cellulaires.

L’exposition à un glucose élevé (50 à 100 mmol/L) a diminué de manière dose-dépendante l’expression de p-Akt, alors que le NaB (500 mmol/L) a restauré son niveau à 96,39 ± 7,11 %. La phosphorylation de GSK-3β, cible aval d’Akt, était également réduite sous hyperglycémie mais augmentée sous NaB. L’inhibition pharmacologique de GSK-3β (via AR-A014418) a confirmé que la régulation négative d’APP et BACE1 par le NaB dépendait de cette voie. Enfin, l’utilisation de toxine pertussique (inhibiteur de Gαi) a révélé que le NaB agit via les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de la famille Gαi, et non via l’inhibition des histone déacétylases (HDAC).

Cette étude met en évidence plusieurs mécanismes clés : (1) l’hyperglycémie induit une résistance à l’insuline et une amyloidogenèse via l’inhibition d’Akt/GSK-3β ; (2) le NaB contrecarre ces effets en activant les RCPG et en modulant cette voie ; (3) les AGCC présentent des efficacités variables, le NaB étant le plus prometteur. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique du NaB, produit naturellement par le microbiote intestinal ou apporté par des régimes riches en fibres, dans la prévention des comorbidités DT2-MA.

En conclusion, le NaB inhibe l’amyloidogenèse induite par le glucose élevé dans les cellules N2a via son action sur les RCPG et la modulation de la voie Akt/GSK-3β. Ces découvertes éclairent les stratégies de prévention et de traitement ciblant les liens moléculaires entre DT2 et MA.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002541