Le blocage du facteur de nécrose tumorale a ouvert la voie aux thérapies ciblées dans les maladies inflammatoires
Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est devenu une pierre angulaire dans le traitement des maladies inflammatoires, principalement grâce au succès de ses antagonistes dans la prise en charge de pathologies telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), la maladie de Crohn (MC) et la spondylarthrite ankylosante (SA). La découverte du TNF remonte à 1975, lorsque Lloyd Old et ses collègues ont identifié une substance dans le sérum de souris induisant une nécrose tumorale dans des modèles expérimentaux. Cette substance, baptisée TNF, a d’abord été étudiée pour son potentiel antitumoral. Cependant, son rôle dans l’inflammation a rapidement éclipsé ses propriétés cytotoxiques. Le gène codant le TNF a été cloné et s’est avéré identique à la cachectine, une molécule associée à la cachexie chez les patients cancéreux. Le TNF a ensuite été reconnu comme une cytokine inflammatoire majeure, régulant une large gamme de processus inflammatoires.
Le potentiel thérapeutique du TNF a initialement été exploré dans le sepsis et le choc septique. Toutefois, les premiers essais cliniques avec des inhibiteurs du TNF (anti-TNF) dans ces indications se sont révélés décevants. Malgré cet échec, le rôle du TNF dans les maladies inflammatoires chroniques comme la PR et la MC est devenu évident. Une surexpression du TNF a été observée dans le tissu synovial des patients atteints de PR et dans la sous-muqueuse intestinale des patients atteints de MC, conduisant au développement des anti-TNF comme thérapies ciblées. Les premiers anti-TNF, l’infliximab et l’étanercept, initialement testés dans le sepsis, ont finalement démontré leur efficacité dans la PR et la MC.
Les anti-TNF sont désormais des traitements de référence pour diverses maladies inflammatoires. Cinq agents—infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol et étanercept—ainsi que leurs biosimilaires, sont largement utilisés en pratique clinique. Ces molécules ont montré une efficacité élevée dans les essais cliniques et en vie réelle, améliorant significativement le pronostic des patients et réduisant le recours à la chirurgie dans des pathologies comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Les anti-TNF sont également efficaces contre les manifestations extra-intestinales des MICI.
Leur mécanisme d’action repose sur la neutralisation du TNF soluble et transmembranaire. L’étanercept, une protéine de fusion composée des domaines extracellulaires du récepteur de type 2 du TNF et du fragment Fc de l’IgG1 humaine, se lie également à la lymphotoxine (LT) et bloque son activité. D’autres anti-TNF, comme l’infliximab et l’adalimumab, sont des anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement le TNF. Ces agents peuvent induire une cytotoxicité dépendante des anticorps ou du complément dans les cellules exprimant le TNF transmembranaire. Une signalisation inverse via le TNF transmembranaire pourrait également contribuer à l’élimination des cellules productrices de TNF. Bien que leurs profils thérapeutiques soient similaires, des différences mécanistiques influencent leur efficacité dans certaines pathologies. Par exemple, l’étanercept s’avère inefficace dans les MICI ou les uvéites non infectieuses, contrairement aux autres anti-TNF.
Le succès des anti-TNF dans la PR et la MC a inspiré leur utilisation dans d’autres maladies inflammatoires, comme la SA et les spondylarthropathies (SpA). Le TNF est fortement exprimé dans les articulations sacro-iliaques des patients atteints de SA, suggérant son implication pathogénique. Le premier essai randomisé contrôlé avec l’infliximab dans les SpA a été mené en 2000, après des résultats prometteurs en ouvert. Une amélioration clinique significative a été observée dès deux semaines après la première perfusion, accompagnée d’une baisse de la protéine C-réactive. Les essais ultérieurs ont confirmé l’efficacité des anti-TNF dans la SA et les SpA, démontrant leur capacité à ralentir la progression et à prévenir la néo-ossification sous traitement prolongé. Les effets protecteurs structuraux des anti-TNF sont particulièrement nets après plus de quatre ans de traitement continu.
Le succès des anti-TNF a établi un standard élevé pour le développement d’autres thérapies ciblées. Les inhibiteurs de l’interleukine-17 (IL-17i), par exemple, constituent une deuxième classe de biothérapies. Bien que les IL-17i aient une efficacité inférieure à celle des anti-TNF dans la PR, ils sont très efficaces dans le psoriasis et les SpA. Les anticorps ciblant l’IL-17A ou les anticorps bispécifiques visant l’IL-17A et l’IL-17F surpassent le placebo chez les patients atteints de SpA, y compris ceux en échec aux anti-TNF. Les études observationnelles suggèrent qu’un switch entre anti-TNF et IL-17i est une stratégie viable, bien que des essais comparatifs directs soient nécessaires.
Les effets à long terme des IL-17i sur la formation osseuse dans les SpA restent à élucider, la syndesmophytogenèse étant un processus lent. L’enthésite, comorbidité importante dans les SpA, émerge comme cible thérapeutique. Les IL-17i sont efficaces contre l’enthésite, notamment dans la spondylarthrite psoriasique. Curieusement, l’ustékinumab, anticorps monoclonal ciblant la sous-unité commune de l’IL-12 et de l’IL-23, surpasse les anti-TNF dans l’enthésite périphérique, bien qu’inefficace dans les SpA axiales.
Les anti-TNF servent également de référence pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’autres thérapies, comme les inhibiteurs des Janus kinases (JAK). Leur succès a établi un modèle pour le développement de traitements ciblés, les anti-TNF restant l’étalon-or. L’efficacité des nouvelles thérapies est souvent comparée à celle des anti-TNF, et leur profil de sécurité évalué en référence.
En conclusion, la découverte des anti-TNF a révolutionné le traitement des maladies inflammatoires, offrant une approche ciblée qui a transformé le pronostic des patients. Leur succès a non seulement établi un standard thérapeutique élevé, mais aussi inspiré le développement d’autres agents biologiques, comme les IL-17i et les inhibiteurs de JAK. L’exploration des effets synergiques entre anti-TNF et autres thérapies ciblées représente un champ de recherche prometteur, ouvrant la voie à de nouvelles avancées dans la prise en charge des maladies inflammatoires.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001846