L’axe Hippo (YAP)–autophagie protège contre les lésions d’ischémie-reperfusion hépatique via la signalisation JNK
Les lésions d’ischémie-reperfusion hépatique (HIRI) constituent une complication fréquente lors de transplantations hépatiques (TH), d’états de choc hémorragique, de traumatismes hépatiques ou d’hépatectomies partielles. Malgré les progrès chirurgicaux, les HIRI restent une cause majeure de dysfonctionnement hépatique et de mortalité. Ces lésions surviennent en deux phases : l’insulte ischémique initiale et les dommages de reperfusion, ces derniers étant particulièrement délétères en raison du stress oxydatif, de l’inflammation et de la mort cellulaire induits par le rétablissement soudain du flux sanguin. À ce jour, aucun traitement pharmacologique efficace n’existe, soulignant la nécessité de comprendre les mécanismes sous-jacents et d’identifier des cibles thérapeutiques.
L’autophagie, voie lysosomale de dégradation, joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie cellulaire lors de stress nutritionnels, hypoxiques ou oxydatifs. Bien que généralement protectrice en éliminant les organites et protéines endommagés, son rôle dans les HIRI reste controversé, certaines études suggérant qu’elle favorise la survie cellulaire, tandis que d’autres l’associent à une exacerbation de la mort cellulaire.
La voie de signalisation Hippo, via son effecteur YAP (Yes-associated protein), régule des processus physiologiques et pathologiques tels que la taille des organes, la régénération tissulaire ou le cancer. YAP exerce également un effet protecteur dans les lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) cardiaques, cérébrales ou rénales. Cependant, les mécanismes par lesquels YAP protège le foie lors des HIRI, notamment son lien avec l’autophagie, demeurent mal élucidés.
Cette étude a exploré le rôle de YAP dans les HIRI et son interaction avec l’autophagie. À l’aide de tissus hépatiques de patients transplantés, de modèles cellulaires (hépatocytes THLE2) et de souris avec invalidation hépatospécifique de YAP, les chercheurs ont démontré que YAP protège contre les HIRI en induisant l’autophagie via la voie JNK, réduisant ainsi l’apoptose des hépatocytes.
Activation de YAP et de l’autophagie lors des HIRI
L’analyse de tissus hépatiques provenant de 100 patients transplantés et de 20 tissus normaux (marges d’hémangiomes) a révélé une surexpression de YAP et du marqueur d’autophagie LC3 dans les zones post-reperfusion, corrélée à une réduction des dommages histologiques et des taux d’ALT. Les greffons à forte expression de YAP présentaient une activation autophagique accrue et une diminution des enzymes hépatiques postopératoires.
Des modèles in vitro (stress hypoxie-réoxygénation dans les THLE2) et in vivo (souris avec knockdown de YAP) ont confirmé cette corrélation : la surexpression de YAP augmentait l’autophagie, tandis que son inhibition la réduisait, comme observé par microscopie électronique (diminution des autophagosomes).
La protection par YAP dépend de l’autophagie
L’invalidation hépatique de YAP chez la souris aggravait les lésions (scores de Suzuki élevés, augmentation de l’ALT, de l’AST, de l’IL-6 et du TNF-α), alors que la surexpression de YAP atténuait ces effets. L’inhibition de l’autophagie par la 3-méthyladénine (3-MA) abolissait la protection induite par YAP, confirmant sa dépendance à l’autophagie.
YAP réduit l’apoptose et le stress oxydatif via l’autophagie
L’inhibition de YAP augmentait l’expression des protéines pro-apoptotiques (Bax, caspase-3 clivée) et diminuait BCL-2, avec une hausse de l’apoptose mesurée par marquage TUNEL. À l’inverse, YAP réduisait l’apoptose, effet inversé par la 3-MA. YAP diminuait également les espèces réactives de l’oxygène (ROS), protégeant les mitochondries, tandis que l’inhibition de l’autophagie rétablissait le stress oxydatif.
La voie JNK est essentielle à l’autophagie médiée par YAP
Parmi les voies de signalisation testées (Akt, Erk, p38, JNK), seule la phosphorylation de JNK était réduite en l’absence de YAP. Des expériences d’immunoprécipitation ont montré que YAP interagit avec TEAD pour activer JNK. L’inhibition de cette interaction par la vertéporfine (VP) ou l’inhibition pharmacologique de JNK supprimait l’autophagie et annulait l’effet protecteur de YAP in vitro et in vivo.
Pertinence clinique de l’axe YAP–JNK–autophagie
Dans les greffons hépatiques humains, une phosphorylation élevée de JNK était associée à une expression accrue de YAP et de LC3. La co-localisation de YAP nucléaire, de JNK phosphorylée et de LC3 renforce le rôle central de cette voie dans la protection contre les HIRI.
Conclusion
Cette étude identifie l’axe Hippo (YAP)–JNK–autophagie comme un mécanisme clé de protection contre les HIRI, via la réduction du stress oxydatif et de l’apoptose. Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des transplantations hépatiques et autres interventions chirurgicales hépatiques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002727