L’astragaloside dans la chimioprévention et le traitement du cancer
Le cancer reste l’un des principaux défis de santé mondiale, avec des millions de nouveaux cas et décès signalés chaque année. Malgré les progrès des modalités thérapeutiques comme la chirurgie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées, les problèmes de résistance aux médicaments, de toxicité et de récidive tumorale persistent. Dans ce contexte, les composés naturels issus de la médecine traditionnelle chinoise ont attiré l’attention pour leur potentiel dans la prévention et le traitement du cancer. Parmi ceux-ci, l’astragaloside, un composé bioactif extrait d’Astragalus mongholicus Bunge, a montré des effets chimiopréventifs et thérapeutiques prometteurs. Cet article propose une revue exhaustive du rôle de l’astragaloside dans la chimioprévention et la thérapie anticancéreuse, en se concentrant sur ses mécanismes d’action, ses applications et son potentiel pour les futures recherches.
Introduction
Le cancer est une cause majeure de mortalité dans le monde, avec des millions de nouveaux cas et décès annuels signalés en Chine et aux États-Unis. Bien que la chirurgie radicale offre des résultats favorables pour les tumeurs solides à un stade précoce, la récidive postopératoire et les métastases restent des défis majeurs. Les thérapies systémiques, incluant la chimiothérapie et les thérapies ciblées, visent à éliminer les cellules tumorales résiduelles mais sont souvent limitées par des taux de réponse faibles, une toxicité élevée et une résistance aux médicaments. Par conséquent, il existe un besoin croissant de nouvelles approches thérapeutiques capables d’inhiber la croissance tumorale, les métastases et les récidives, tout en améliorant l’efficacité des traitements existants.
La chimioprévention, un concept introduit en 1976, implique l’utilisation d’agents naturels, synthétiques ou biologiques pour prévenir, ralentir ou inverser le développement du cancer. Les monomères végétaux, tels que l’astragaloside, sont apparus comme des candidats prometteurs en raison de leurs effets multi-cibles et de leur faible toxicité. Astragalus mongholicus Bunge, une plante médicinale traditionnelle chinoise, est utilisée depuis des siècles pour traiter diverses affections, notamment cardiovasculaires, rénales et auto-immunes. Les progrès des techniques d’extraction ont permis d’identifier plusieurs composants actifs dans Astragalus, incluant des saponines, des polysaccharides, des flavonoïdes et des triterpènes. Parmi ceux-ci, l’astragaloside IV (ASIV) est le plus étudié en raison de sa stabilité et de ses activités biologiques puissantes.
Astragaloside en tant qu’agent de chimioprévention tumorale
La chimioprévention vise à inhiber, inverser ou retarder la tumorigenèse en utilisant des agents non toxiques, économiques et administrables par voie orale. L’astragaloside a démontré un potentiel chimiopréventif dans diverses conditions précancéreuses, notamment l’hépatite virale, la fibrose hépatique et les lésions de la muqueuse gastro-intestinale.
Hépatite virale
L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est un facteur de risque majeur du carcinome hépatocellulaire (CHC). Les traitements actuels, comme les analogues nucléosidiques, contrôlent efficacement les niveaux d’ADN du VHB mais sont associés à des effets secondaires et à une résistance aux médicaments. L’astragaloside IV a montré une activité antivirale contre le VHB, inhibant l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) et la réplication de l’ADN viral in vitro et in vivo. Mécanistiquement, l’ASIV pourrait inhiber la réplication virale en induisant l’autophagie et en supprimant les réponses inflammatoires, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour élucider ses mécanismes précis.
Fibrose hépatique
La fibrose hépatique, précurseur du CHC, est caractérisée par un dépôt excessif de matrice extracellulaire et l’activation des cellules stellaires hépatiques (CSH). L’astragaloside IV inhibe la fibrose hépatique en régulant à la baisse les facteurs inflammatoires tels que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). De plus, l’ASIV renforce les défenses antioxydantes en activant le facteur nucléaire E2 apparenté à Nrf2, réduisant le stress oxydatif et inhibant l’activation des CSH. Ces effets ralentissent collectivement la progression de la fibrose hépatique et réduisent le risque de développement du CHC.
Lésions de la muqueuse gastrique
Les lésions chroniques de la muqueuse gastrique, souvent causées par l’infection à Helicobacter pylori, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’éthanol, peuvent conduire au cancer gastrique. L’astragaloside IV protège la muqueuse gastrique en réduisant le stress oxydatif, en inhibant l’apoptose et en supprimant les réponses inflammatoires. Dans les lésions précancéreuses gastriques (LPCG), l’ASIV régule à la hausse les protéines liées à l’autophagie comme Ambra1 et Bécline1, induisant l’apoptose et l’autophagie dans les cellules LPCG. En outre, l’ASIV inhibe la glycolyse, caractéristique du métabolisme tumoral, en régulant à la baisse la lactate déshydrogénase A (LDHA) et les transporteurs de lactate, empêchant ainsi la progression des LPCG.
Maladies de la muqueuse intestinale
La colite ulcéreuse (CU) est un facteur de risque important du cancer colorectal. L’astragaloside II (ASII) et l’ASIV atténuent la CU en supprimant les cytokines inflammatoires et en inhibant la voie de signalisation NF-κB. L’ASII favorise également la réparation épithéliale en augmentant l’absorption de L-arginine et en activant la voie mTOR, ce qui stimule la synthèse protéique et la récupération intestinale.
Mécanismes antitumoraux de l’astragaloside
L’astragaloside exerce ses effets antitumoraux via plusieurs mécanismes, incluant l’induction de l’apoptose, l’inhibition de la prolifération cellulaire, la suppression de l’angiogenèse et la modulation du microenvironnement tumoral.
Apoptose
L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un mécanisme clé pour éliminer les cellules cancéreuses. L’astragaloside IV induit l’apoptose dans divers cancers (foie, estomac, poumon non à petites cellules) en modulant l’expression des protéines pro-apoptotiques (BAX) et anti-apoptotiques (BCL-2). De plus, l’ASIV active la caspase-3 et supprime la voie Wnt/β-caténine, favorisant ainsi la mort cellulaire tumorale.
Arrêt du cycle cellulaire
La dérégulation du cycle cellulaire est une caractéristique du cancer, conduisant à une prolifération cellulaire incontrôlée. L’astragaloside IV inhibe la prolifération tumorale en induisant un arrêt en phase G0/G1, via la régulation négative de la cycline D1 et l’inhibition des voies NF-κB et TGF-β, essentielles à la progression du cycle.
Inhibition de l’angiogenèse
L’angiogenèse tumorale, formation de nouveaux vaisseaux sanguins nourrissant la tumeur, est cruciale pour la croissance et les métastases. L’astragaloside IV inhibe l’angiogenèse en régulant à la baisse le VEGF, le FGF2 et la MMP-2. Il module également le microenvironnement tumoral en favorisant la polarisation des macrophages associés aux tumeurs (TAM) du phénotype pro-tumoral M2 vers le phénotype anti-tumoral M1, supprimant ainsi l’angiogenèse.
Invasion et métastases
La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus clé des métastases, caractérisé par la perte des marqueurs épithéliaux et l’acquisition de traits mésenchymateux. L’astragaloside IV inhibe la TEM en supprimant les voies PI3K/Akt et TGF-β, qui régulent l’expression des protéines liées à la TEM comme l’E-cadhérine et la N-cadhérine. De plus, l’ASIV inhibe les MMP, qui dégradent la matrice extracellulaire et facilitent l’invasion tumorale.
Modulation du microenvironnement tumoral
Le microenvironnement tumoral joue un rôle crucial dans la progression cancéreuse. L’astragaloside IV le module en réduisant le stress oxydatif et en favorisant la polarisation des TAM. L’ASIV active Nrf2, un régulateur clé des défenses antioxydantes, pour réduire les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et inhiber la prolifération tumorale. Enfin, l’ASIV améliore l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (PD-1) en inversant le microenvironnement immunosuppresseur et en augmentant l’infiltration des lymphocytes T cytotoxiques.
Potentialisation de l’efficacité chimiothérapeutique par l’astragaloside
La chimiothérapie est un pilier du traitement du cancer, mais son efficacité est limitée par la résistance et la toxicité. L’astragaloside améliore la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques et réduit leurs effets secondaires.
Chimiosensibilisation
L’ASIV et l’ASII inversent la multirésistance aux médicaments en inhibant l’autophagie et en régulant à la baisse les pompes d’efflux comme la P-glycoprotéine (P-gp). L’ASIV potentialise également l’efficacité du cisplatine en supprimant le stress du réticulum endoplasmique et en réduisant l’expression des protéines liées à l’autophagie. De plus, l’ASIV augmente le stress oxydatif dans les cellules tumorales, renforçant leur sensibilité au paclitaxel.
Réduction de la toxicité induite par la chimiothérapie
La chimiothérapie, en particulier au cisplatine, est associée à une toxicité significative (néphrotoxicité, ototoxicité, neurotoxicité). L’astragaloside IV atténue ces effets en réduisant le stress oxydatif et l’inflammation. L’ASIV active la voie Nrf2/HO-1 pour renforcer les défenses antioxydantes et supprimer les réponses inflammatoires médiées par NF-κB. Dans la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, l’ASIV réduit les niveaux d’ERO et inhibe les cytokines pro-inflammatoires, atténuant ainsi les dommages pulmonaires.
Conclusion et perspectives futures
L’astragaloside, en particulier l’ASIV, présente un potentiel significatif dans la chimioprévention et la thérapie anticancéreuse. Ses effets multi-cibles, incluant l’induction de l’apoptose, l’inhibition de la prolifération et la modulation du microenvironnement tumoral, en font un candidat prometteur. De plus, il potentialise l’efficacité de la chimiothérapie tout en réduisant sa toxicité.
Cependant, des défis persistent. La biodisponibilité limitée de l’astragaloside nécessite le développement de systèmes d’administration innovants (nanoparticules). Par ailleurs, si la plupart des études se concentrent sur l’ASIV, le potentiel d’autres astragalosides (ASII) mérite d’être exploré. Les recherches futures devraient également clarifier les mécanismes spécifiques selon les types de cancer et évaluer son potentiel en thérapie combinée.
En conclusion, l’astragaloside représente un ajout précieux à l’arsenal des agents de chimioprévention et de thérapie anticancéreuse. Son origine naturelle, ses effets multi-cibles et sa faible toxicité en font une option attractive pour un développement clinique ultérieur. Alors que la recherche continue de révéler son plein potentiel, l’astragaloside pourrait jouer un rôle croissant dans la lutte contre le cancer.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002661