L’association d’icotinib et d’osimertinib surmonte une mutation quadruple EGFR 19del/T790M/C797S/V834L chez un patient atteint de cancer du poumon non à petites cellules
Les adénocarcinomes pulmonaires porteurs de mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) représentent une sous-population majeure des cancers du poumon non à petites cellues (CPNPC). Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) ciblant l’EGFR ont révolutionné le traitement, mais la résistance reste un défi critique. Ce rapport de cas décrit l’évolution clinique d’une patiente de 66 ans atteinte d’un CPNPC avancé avec une mutation quadruple rare de l’EGFR (19del/T790M/C797S/V834L), illustrant la complexité croissante des mécanismes de résistance et des stratégies thérapeutiques.
Présentation clinique et traitement initial
En avril 2014, la patiente a présenté une toux sévère conduisant au diagnostic d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IV. La tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/TDM) a révélé une lésion de 2,0 cm × 2,0 cm dans le lobe pulmonaire inférieur gauche, une adénopathie médiastinale, un épanchement pleural et des métastases cérébrales multiples. Une biopsie pleurale a confirmé l’adénocarcinome. Le séquençage direct du tissu tumoral a identifié une délétion de l’exon 19 de l’EGFR (19del), conduisant à un traitement de première intention par icotinib (TKI de première génération) à 125 mg trois fois par jour. Une radiothérapie modulation d’intensité (RCMI) des métastases cérébrales (56 Gy/28 fractions) a été réalisée en parallèle. Une réponse partielle (RP) selon les critères RECIST 1.1 a été obtenue, avec une rémission maintenue pendant 30 mois.
Progression et thérapie de deuxième ligne
En octobre 2016, une progression tumorale s’est manifestée par une augmentation de la lésion pulmonaire gauche (Figure 1B). Une nouvelle biopsie et une analyse par PCR ARMS ont confirmé la persistance de la mutation 19del et révélé l’émergence de T790M. La patiente a été switchée à l’osimertinib (TKI de troisième génération), atteignant une nouvelle RP en trois mois (Figure 1C). Cependant, une progression lente est apparue neuf mois plus tard (Figure 1D).
Émergence de la mutation quadruple et traitement de troisième ligne
Le séquençage nouvelle génération (NGS) d’un échantillon tumoral en juillet 2017 a identifié un profil de résistance complexe : mutations EGFR 19del, T790M, C797G et V834L, avec des fractions alléliques mutées (MAF) de 85,5 %, 61,5 %, 36,6 % et 91,1 %, respectivement. T790M et C797G étaient situés in cis. Sur la base de données précliniques suggérant une sensibilité aux associations de TKI en cas de mutations C797 in trans, une bithérapie par icotinib (125 mg ×3/jour) et osimertinib (80 mg/jour) a été initiée. La TDM après deux mois a montré une maladie stable (Figure 1E).
Progression ultérieure et traitement de quatrième ligne
Quatre mois plus tard, la patiente a développé des douleurs dorsales intenses. L’IRM a révélé des métastases vertébrales multiples. L’analyse de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) a confirmé la persistance de la mutation quadruple à de faibles MAF (0,4 %, 0,3 %, 0,6 %, 0,8 %). Un traitement par carboplatine, pemetrexed, bévacizumab, associé à une vertébroplastie palliative et une irradiation vertébrale, a permis une stabilisation jusqu’au dernier suivi en avril 2018.
Mécanismes de résistance et implications thérapeutiques
La mutation C797S/G de l’EGFR est un mécanisme de résistance connu aux TKI de troisième génération, perturbant leur liaison covalente au domaine kinase. Les modèles précliniques indiquent que les configurations T790M/C797S/G in cis confèrent une résistance aux TKI combinés, contrairement aux configurations in trans. Dans ce cas, la localisation in cis de T790M/C797G a probablement limité l’efficacité transitoire de la bithérapie.
La mutation V834L, rarement rapportée, avait initialement été associée à une survie sans progression prolongée. Cependant, son rôle dans la modulation de la sensibilité aux TKI reste obscur. Sa MAF élevée (91,1 %) lors de la progression suggère une contribution potentielle à la résistance, nécessitant des études fonctionnelles supplémentaires.
Discussion des stratégies thérapeutiques
L’utilisation séquentielle des TKI souligne l’importance du profilage moléculaire itératif. La résistance initiale à l’icotinib, médiée par T790M, a été contournée par l’osimertinib. L’émergence ultérieure de C797G et V834L reflète la plasticité des tumeurs EGFR+ sous pression thérapeutique.
Si les TKI combinés ont temporairement contrôlé la maladie, leur échec final met en lumière les limites des approches actuelles. Les faibles MAF dans le ctDNA suggèrent une hétérogénéité spatiale ou une évolution clonale, nécessitant des stratégies multitarget. La chimiothérapie et les anti-angiogéniques (ex. bévacizumab) restent essentiels face aux résistances polyclonales.
Conclusion
Ce cas illustre la dynamique des résistances liées aux mutations de l’EGFR dans les CPNPC. L’émergence d’une mutation quadruple après TKI séquentiels souligne la nécessité d’un suivi génomique longitudinal et de schémas personnalisés. Bien que les associations de TKI offrent un bénéfice transitoire dans certains contextes mutationnels, des réponses durables nécessitent de nouvelles cibles ou des combinaisons innovantes. Des études futures devraient explorer le rôle biologique de V834L et optimiser les stratégies contre les mutations in cis.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000196