L’agoniste du récepteur de l’adiponectine AdipoRon atténue l’hépatite aiguë induite par l’endotoxine chez la souris
L’adiponectine, une adipokine clé, joue un rôle central dans le maintien de l’homéostasie énergétique et la régulation de l’inflammation. Malgré ses effets bénéfiques, sa demi-vie courte limite son potentiel thérapeutique. Récemment, l’AdipoRon, un agoniste synthétique des récepteurs de l’adiponectine à petite molécule et à demi-vie prolongée, a été développé. Cette étude explore les effets thérapeutiques de l’AdipoRon dans un modèle murin d’hépatite aiguë induite par le lipopolysaccharide (LPS)/D-galactosamine (D-Gal), un modèle inflammatoire largement utilisé.
Introduction
Le tissu adipeux, au-delà de son rôle de stockage d’énergie, sécrète des adipokines aux activités régulatrices étendues. Parmi celles-ci, l’adiponectine, la plus abondante, régule l’homéostasie énergétique et l’inflammation. Elle améliore la sensibilité à l’insuline en supprimant la gluconéogenèse, en faisant une cible prometteuse pour le traitement du diabète. Outre son rôle métabolique, l’adiponectine possède des propriétés anti-inflammatoires, comme en témoigne sa capacité à inhiber les cytokines pro-inflammatoires et à atténuer les lésions tissulaires dans divers modèles pathologiques.
Cependant, sa demi-vie courte limite son utilisation clinique. L’AdipoRon, un agoniste des récepteurs de l’adiponectine, reproduit ses effets bénéfiques dans le diabète et l’athérosclérose et montre des propriétés anti-inflammatoires dans des modèles de lésions médullaires. Cette étude évalue son impact sur l’hépatite aiguë induite par LPS/D-Gal, en se concentrant sur la réponse inflammatoire, l’apoptose hépatocytaire, les dommages hépatiques et la survie animale.
Matériels et méthodes
Des souris BALB/c mâles âgées de 6 à 8 semaines ont été utilisées. Trois cohortes ont été constituées. La cohorte 1 (32 souris) comprenait quatre groupes : témoin, AdipoRon, LPS/D-Gal, et AdipoRon + LPS/D-Gal. Les taux plasmatiques de TNF-α ont été mesurés. La cohorte 2 (32 souris) a été sacrifiée 6 heures après l’injection de LPS/D-Gal pour collecter plasma et tissus hépatiques. La cohorte 3 (80 souris) a permis d’évaluer la survie, les aminotransférases plasmatiques et les lésions histologiques.
Le LPS (0,01 mg/kg) et la D-Gal (700 mg/kg) ont été administrés par voie intrapéritonéale. L’AdipoRon (100 mg/kg) a été injecté 30 minutes avant le LPS/D-Gal. Les taux d’ALT et d’AST plasmatiques ont été mesurés par kits commerciaux, le TNF-α par ELISA, et l’activité des caspases par tests colorimétriques. L’expression de la caspase-3 clivée a été analysée par Western blot, et l’apoptose hépatocytaire par test TUNEL.
Résultats
L’AdipoRon a significativement atténué les lésions hépatiques induites par LPS/D-Gal et amélioré la survie. Le taux de survie à 72 heures était de 60 % dans le groupe AdipoRon contre 10 % dans le groupe non traité. L’analyse histopathologique a montré une réduction des dommages hépatiques. Les taux plasmatiques d’ALT et d’AST, élevés après LPS/D-Gal (2106,3 ± 781,9 U/L et 566,5 ± 243,4 U/L), ont été réduits par l’AdipoRon (286,8 ± 133,1 U/L et 180,1 ± 153,3 U/L).
L’AdipoRon a inhibé la production de TNF-α (328,6 ± 121,2 pg/mL dans le groupe LPS/D-Gal vs 213,4 ± 52,2 pg/mL avec AdipoRon). Il a également supprimé l’apoptose hépatocytaire, avec une diminution des cellules TUNEL-positives. Les activités des caspases-3, -8 et -9, augmentées sous LPS/D-Gal (respectivement 2,04, 2,03 et 2,14 fois le témoin), ont été réduites (1,34, 1,31 et 1,43 fois). Le Western blot a confirmé une diminution de la caspase-3 clivée (0,28 fois le groupe LPS/D-Gal).
Discussion
Cette étude démontre qu’AdipoRon atténue l’hépatite aiguë induite par LPS/D-Gal via une inhibition de l’inflammation et de l’apoptose. La réduction du TNF-α, l’inhibition des caspases et la diminution de l’apoptose corroborent les propriétés protectrices de l’adiponectine. Ces effets pourraient impliquer les voies de signalisation des récepteurs de l’adiponectine, bien que les mécanismes moléculaires précis nécessitent des investigations complémentaires.
Les propriétés anti-inflammatoires et anti-apoptotiques de l’adiponectine, bien documentées, soutiennent le potentiel thérapeutique de l’AdipoRon. La corrélation entre les taux d’adiponectine et les pathologies hépatiques renforce son intérêt pour le traitement des maladies du foie. Des études futures devront préciser les voies de signalisation impliquées et valider son utilisation clinique.
Conclusion
L’AdipoRon atténue efficacement l’hépatite aiguë induite par LPS/D-Gal en réduisant l’inflammation et l’apoptose hépatocytaire, améliorant ainsi l’histopathologie hépatique et la survie. Ces résultats positionnent l’AdipoRon comme un agent thérapeutique prometteur pour les hépatites aiguës, justifiant des recherches approfondies sur ses mécanismes d’action et ses applications potentielles.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000488