L’administration de lévétiracétam est corrélée à une mortalité réduite chez les patients atteints d’encéphalomyopathie mitochondriale, d’acidose lactique et d’épisodes de type AVC : une étude rétrospective

L’administration de lévétiracétam est corrélée à une mortalité réduite chez les patients atteints d’encéphalomyopathie mitochondriale, d’acidose lactique et d’épisodes de type AVC : une étude rétrospective

L’encéphalomyopathie mitochondriale, l’acidose lactique et les épisodes de type AVC (MELAS) constituent un trouble mitochondrial progressif caractérisé par des épisodes de type AVC récurrents (SLE), des crises épileptiques et une dysfonction multi-organe. Les crises épileptiques, survenant chez jusqu’à 90 % des patients atteints de MELAS, nécessitent souvent un traitement prolongé par des médicaments antiépileptiques (MAE). Cependant, l’efficacité et l’innocuité des MAE dans le MELAS restent sous-étudiées, certains médicaments comme le valproate (VPA) et la carbamazépine (CBZ) présentant une toxicité mitochondriale potentielle. En revanche, le lévétiracétam (LEV), un MAE plus récent, a démontré des propriétés neuroprotectrices dans des troubles neurologiques non mitochondriaux. Cette étude de cohorte rétrospective a examiné l’association entre l’administration de LEV et les résultats cliniques chez les patients atteints de MELAS, en se concentrant sur l’invalidité et la mortalité.

Conception de l’étude et sélection des patients

L’étude a analysé 102 patients atteints de MELAS avec antécédents de crises épileptiques issus d’une cohorte monocentrique. Les participants ont été suivis pendant une médiane de 4 ans (plage : 1–8 ans) et stratifiés en deux groupes : ceux recevant du LEV (n=48) et ceux traités par d’autres MAE (n=54). Le diagnostic de MELAS nécessitait une confirmation par mutations de l’ADN mitochondrial ou des résultats de biopsie musculaire (fibres rouges déchiquetées). Les patients ayant des dossiers incomplets ou un changement de régime MAE pendant le suivi ont été exclus. Les caractéristiques démographiques de base, les manifestations cliniques (surdité, diabète, cécité corticale) et les schémas d’utilisation des MAE ont été recueillis. L’invalidité a été évaluée via l’échelle modifiée de Rankin (mRS), avec un résultat favorable défini par un score mRS de 0–1.

Utilisation des MAE

Le LEV était le MAE le plus prescrit (47,1 %), suivi de la CBZ (36,3 %), des benzodiazépines (17,6 %), du topiramate (12,7 %), de l’oxcarbazépine (10,8 %), du VPA (8,8 %) et de la lamotrigine (8,8 %). Dans le groupe LEV, 20 patients recevaient une polythérapie, principalement avec des benzodiazépines (n=6) ou de la CBZ (n=3). Dans le groupe non-LEV, la monothérapie par CBZ (n=23) et les associations CBZ + VPA (n=4) étaient fréquentes. Aucune différence significative n’a été observée dans la durée du traitement MAE entre les groupes (LEV : 4,1 ± 2,6 ans vs non-LEV : 5,5 ± 4,1 ans ; P=0,11).

Résultats sur l’invalidité

Au dernier suivi, le groupe LEV présentait des scores mRS moyens significativement plus bas (2,79 ± 1,47) que le groupe non-LEV (3,83 ± 1,93 ; P=0,006). Cependant, la proportion de patients atteignant un résultat favorable (mRS 0–1) ne différait pas significativement (16,7 % vs 9,3 % ; P=0,37). Une régression logistique multivariée a confirmé le LEV comme facteur protecteur indépendant contre l’invalidité (OR=0,32 ; IC 95 % : 0,15–0,68 ; P=0,003) après ajustement pour l’âge d’apparition, le sexe, la durée de la maladie, la surdité et le diabète.

Contrôle des crises et relation dose-réponse

La réduction des crises dans la dernière année de suivi était supérieure dans le groupe LEV : 56,3 % ont obtenu une liberté complète (niveau 2), contre 33,3 % dans le groupe non-LEV (P=0,02). Fait intriguant, la dose de LEV était inversement corrélée au contrôle des crises : les patients sans crises utilisaient des doses plus faibles (0,024 ± 0,012 g/kg/jour) que ceux avec réponse partielle (0,040 ± 0,016 g/kg/jour ; P=0,02) ou sans réponse (0,031 ± 0,010 g/kg/jour ; P=0,03). La durée du traitement MAE n’influençait pas les résultats.

Mortalité et analyse de survie

Le groupe LEV a présenté une mortalité nettement plus faible (8,3 %, 4/48) que le groupe non-LEV (37,0 %, 20/54 ; P=0,001). Les causes de décès dans le groupe LEV incluaient des SLE (n=2), une mort subite inattendue (n=1) et une pseudo-occlusion intestinale (n=1). Dans le groupe non-LEV, l’état de mal épileptique (n=6) et les pseudo-occlusions intestinales (n=4) dominaient. L’analyse de Kaplan-Meier a révélé une survie significativement meilleure avec le LEV (log-rank P=0,04). Un modèle de Cox a identifié le LEV comme prédicteur indépendant de survie (HR=0,24 ; IC 95 % : 0,08–0,74 ; P=0,013), même après ajustement pour des facteurs confusionnels.

Mécanismes potentiels et limites

Les effets neuroprotecteurs du LEV pourraient impliquer un double mécanisme : meilleur contrôle des crises et modulation mitochondriale directe. Le LEV cible la protéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A), localisée dans les mitochondries, et pourrait stabiliser leurs potentiels membranaires. Des études précliniques suggèrent que le LEV améliore l’activité du complexe I et réduit le stress oxydatif. Cependant, la nature rétrospective de l’étude limite l’inférence causale. Un biais de sélection lié au coût plus élevé du LEV en Chine est possible. L’absence de scores mRS initiaux et de caractérisation détaillée des crises complique l’interprétation.

Implications cliniques et perspectives

Cette étude fournit la première preuve clinique d’un bénéfice de survie associé au LEV dans le MELAS. Bien que l’invalidité persiste, ce résultat souligne l’importance du choix des MAE dans les troubles mitochondriaux. Des essais prospectifs devraient valider ces observations, préciser les doses optimales et explorer les effets à long terme sur la biogenèse mitochondriale. Des études précliniques sont nécessaires pour élucider les interactions moléculaires du LEV avec les voies mitochondriales.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000061