La surexpression du facteur de croissance des fibroblastes 5 atténue l’apoptose des hépatocytes induite par le lipopolysaccharide via la régulation de la voie phosphoinositide-3-kinase/protéine kinase B
La septicémie est une condition potentiellement mortelle caractérisée par une réponse inflammatoire systémique à une infection, conduisant souvent à un dysfonctionnement multi-organique, incluant des lésions hépatiques. Le foie, organe vital pour le métabolisme et l’homéostasie immunitaire, est particulièrement vulnérable pendant la septicémie. Malgré les progrès thérapeutiques, le pronostic des lésions hépatiques induites par la septicémie reste sombre, soulignant la nécessité de mieux comprendre leurs mécanismes sous-jacents et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), une famille de protéines impliquées dans divers processus biologiques, émergent comme régulateurs potentiels des lésions hépatiques. Parmi eux, le FGF5 a été peu étudié dans le contexte de la septicémie. Cette étude explore le rôle du FGF5 dans les lésions hépatiques induites par la septicémie et son mécanisme d’action.
Contexte et justification
La septicémie, syndrome clinique complexe à mortalité élevée, est principalement pilotée par une inflammation systémique, une immunosuppression et un dysfonctionnement d’organes. Le foie, en tant qu’organe clé du métabolisme et de l’immunité, est souvent sévèrement atteint. Les lésions hépatiques lors de la septicémie résultent de perturbations microcirculatoires, de stress oxydatif, de translocation bactérienne et de réponses inflammatoires exacerbées. Les traitements actuels, tels que les antibiotiques et les supports hépatiques extracorporels, restent insuffisants. L’élucidation des mécanismes moléculaires impliqués est donc cruciale.
La famille des FGF compte 22 membres, dont le FGF5, une protéine sécrétée principalement étudiée dans la croissance capillaire. Des preuves récentes suggèrent son implication dans des maladies hépatiques comme la stéatose hépatique non alcoolique. Son rôle dans les lésions hépatiques septicémiques reste cependant méconnu. Cette étude vise à explorer l’effet de la surexpression du FGF5 sur ces lésions et à élucider ses mécanismes.
Méthodes
Des modèles in vivo et in vitro ont été utilisés. In vivo, un modèle murin de lésion hépatique aiguë a été induit par injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS). Les souris ont été divisées en quatre groupes : témoin, traité au LPS, LPS avec surexpression du FGF5 (LPS + Ad-FGF5), et LPS avec adénovirus contrôle (LPS + Ad-contrôle). La surexpression de FGF5 a été obtenue via l’injection d’un adénovirus portant le gène FGF5 une semaine avant l’administration de LPS.
In vitro, des hépatocytes fœtaux humains L-02 ont été transfectés avec un plasmide FGF5 ou un contrôle, puis stimulés par du LPS. Un inhibiteur de la voie PI3K/AKT, le LY294002, a été utilisé pour étudier le rôle de cette voie.
Les techniques incluaient le Western blot, l’immunohistochimie, l’histopathologie, la mesure des enzymes hépatiques (ALT, AST), le dosage des cytokines inflammatoires, la cytométrie en flux, et le séquençage RNA.
Résultats
Diminution du FGF5 dans les lésions hépatiques induites par le LPS
L’expression du FGF5 était significativement réduite dans les foies de souris traitées au LPS et dans les hépatocytes L-02, suggérant un rôle protecteur potentiel.
Effets protecteurs de la surexpression du FGF5 in vivo
La surexpression du FGF5 a atténué les lésions hépatiques induites par le LPS. L’examen histopathologique a révélé une réduction de la destruction tissulaire, une baisse des taux d’ALT/AST, une diminution de l’infiltration inflammatoire et du stress oxydatif, ainsi qu’une réduction des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β).
Effets protecteurs in vitro
Dans les hépatocytes L-02, la surexpression du FGF5 a réduit l’apoptose et les niveaux de ROS induits par le LPS. La cytométrie en flux a confirmé une diminution de l’apoptose, et la caspase-3 clivée était moins exprimée.
Implication de la voie PI3K/AKT
Le séquençage RNA a identifié la voie PI3K/AKT comme mécanisme clé. La surexpression de FGF5 a activé cette voie, augmentant la phosphorylation de PI3K et AKT, réduisant les protéines pro-apoptotiques (BAX, caspase-9 et -3 clivées) et augmentant la BCL-2. L’inhibition de PI3K/AKT par le LY294002 a annulé les effets protecteurs du FGF5.
Discussion
Cette étude révèle que la surexpression du FGF5 atténue les lésions hépatiques induites par le LPS en réduisant l’inflammation, le stress oxydatif et l’apoptose des hépatocytes via l’activation de la voie PI3K/AKT. Cette voie, connue pour réguler la survie cellulaire, est ciblée par d’autres FGF (FGF2, FGF21) dans divers contextes pathologiques. L’inhibition de l’apoptose hépatocytique est cruciale pour améliorer le pronostic de la septicémie, où la mort cellulaire contribue à la défaillance d’organe.
Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques. Le FGF5, en modulant la voie PI3K/AKT, pourrait être une cible pour traiter les lésions hépatiques septicémiques. Des études futures devront évaluer son potentiel clinique et les stratégies de délivrance ciblée.
Conclusion
En conclusion, cette étude démontre que la surexpression du FGF5 protège contre les lésions hépatiques induites par le LPS via la voie PI3K/AKT, en réduisant l’apoptose, l’inflammation et le stress oxydatif. Ces résultats positionnent le FGF5 comme une cible thérapeutique prometteuse pour les lésions hépatiques liées à la septicémie.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002540