La suppression de CCT4 inhibe la croissance tumorale dans le carcinome hépatocellulaire en interagissant avec Cdc20
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente une cause majeure de mortalité liée au cancer dans le monde, se classant au quatrième rang des décès cancéreux. Aux États-Unis, le CHC devrait devenir la troisième cause de mortalité par cancer d’ici 2030. La maladie présente une hétérogénéité élevée, avec des variations d’incidence et de pronostic selon l’origine ethnique, la région, le sexe et l’âge. Malgré les progrès thérapeutiques, le pronostic reste sombre, nécessitant l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents.
Les protéines chaperonines contenant le complexe t (CCT), impliquées dans le repliement des protéines et l’homéostasie cellulaire, constituent un domaine de recherche prometteur. La famille CCT comprend huit sous-unités paralogues, dont CCT4, associée à plusieurs cancers. Son rôle spécifique dans le CHC reste cependant mal élucidé. Cette étude vise à clarifier les mécanismes par lesquels CCT4 contribue à la progression du CHC, en se concentrant sur son interaction avec Cdc20, un régulateur du cycle cellulaire.
Expression de CCT4 dans les tissus de CHC et sa signification pronostique
L’analyse des données de TCGA via UALCAN a révélé une expression significativement plus élevée de CCT4 dans les tissus tumoraux de CHC par rapport aux tissus sains. Une forte expression de CCT4 était corrélée à une survie globale réduite, suggérant sa valeur pronostique. Ces résultats ont été validés par western blot (WB) sur 15 paires de tissus tumoraux et normaux adjacents, confirmant la surexpression de CCT4 dans les tumeurs.
L’inhibition de CCT4 réduit la prolifération et induit l’apoptose des cellules de CHC
Une suppression de CCT4 par shRNA lentiviral dans les lignées Huh7 et Hep3b a été confirmée par qPCR et WB. Les tests CCK-8 et EdU ont montré une inhibition significative de la prolifération cellulaire après suppression de CCT4. L’analyse par cytométrie en flux (FCM) avec marquage Annexin V-FITC/PI a révélé une augmentation de l’apoptose dans les cellules dépourvues de CCT4, soulignant son rôle crucial dans la survie cellulaire.
Mécanismes moléculaires de CCT4 dans la régulation de la croissance tumorale
Des co-immunoprécipitations (co-IP) ont confirmé l’interaction physique entre CCT4 et Cdc20 dans Huh7. La suppression de CCT4 a entraîné une accumulation de sécurine, inhibiteur de la séparase, conduisant à la downrégulation de la cycline D1 et bloquant la progression du cycle cellulaire. Parallèlement, l’accumulation de Bim, protéine pro-apoptotique, a activé la caspase 9, favorisant l’apoptose. Ces effets résultent de la perturbation de l’activité d’APC/CCdc20, normalement régulée par CCT4 via la dissociation du complexe de checkpoint mitotique (MCC).
Discussion et implications
Cette étude identifie CCT4 comme un acteur clé du CHC, modulant à la fois le cycle cellulaire et l’apoptose via son interaction avec Cdc20. Sa surexpression tumorale et son association avec un mauvais pronostic en font un biomarqueur potentiel. L’inhibition de CCT4, en perturbant APC/CCdc20, offre une piste thérapeutique novatrice. Ces résultats s’ajoutent aux données impliquant d’autres sous-unités CCT (CCT3, CCT8) dans l’oncogenèse, renforçant l’intérêt des chaperonines comme cibles anticancéreuses.
Conclusion
En conclusion, CCT4, surexprimé dans le CHC, régule la prolifération et la survie cellulaire via Cdc20. Son inhibition ciblée pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer les applications cliniques et les mécanismes moléculaires détaillés de son action.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001851