La régulation négative du miR-155 inhibe la réponse inflammatoire dans les cellules endothéliales microvasculaires pulmonaires humaines infectées par le virus de l’influenza A en ciblant le récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate
Le virus de l’influenza A est un agent pathogène respiratoire hautement contagieux représentant une menace majeure pour la santé humaine. Bien que les infections légères se limitent généralement aux voies respiratoires supérieures, les cas graves peuvent évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), souvent mortel. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces complications restent mal élucidés, mais des données croissantes suggèrent qu’une production aberrante de cytokines pro-inflammatoires, ou « tempête cytokinique », joue un rôle clé. La modulation de la réponse inflammatoire induite par le virus pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique pertinente.
Les cellules endothéliales participent activement à cette tempête cytokinique. Lors d’infections sévères, leur activation entraîne une sécrétion de médiateurs inflammatoires recrutant des leucocytes et altérant la barrière alvéolo-endothéliale, conduisant au SDRA. Le microARN-155 (miR-155), régulateur clé de l’inflammation, a récemment été impliqué dans la réponse au virus influenza. Cette étude explore son rôle et ses mécanismes d’action dans les cellules endothéliales pulmonaires humaines (HPMEC) infectées, en se focalisant sur son interaction avec le récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1PR1).
Des HPMEC infectées par la souche H1N1 ont été utilisées. L’infection a été confirmée par immunofluorescence via la détection de la nucléoprotéine virale (NP) à 8 heures post-infection (p.i.). Les niveaux d’expression des cytokines et du miR-155 ont été quantifiés par PCR quantitative. L’interaction miR-155/S1PR1 a été validée par un test luciférase, et les variations protéiques analysées par western blot.
Les résultats montrent une augmentation significative du miR-155 dans les HPMEC infectées (3,875 ± 0,062 à 24 h p.i. vs 1,043 ± 0,013 à 0 h ; p = 0,001). La surexpression de miR-155 a exacerbé la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-8, CCL2, CCL5, TNF-α, IFN-β), tandis que son inhibition a réduit ces niveaux. Par exemple, l’ARNm de l’IL-1β était significativement augmenté dans les cellules traitées par un mimétique de miR-155 (p = 0,001), mais diminué après inhibition (p = 0,005).
S1PR1, récepteur couplé aux protéines G modulant l’immunité et l’activation endothéliale, a été identifié comme cible directe du miR-155. Le test luciférase a confirmé cette interaction : le miR-155 a réduit l’activité de la région 3’-UTR non traduite (UTR) sauvage de S1PR1, sans effet sur une UTR mutée. La surexpression de miR-155 a diminué les niveaux protéiques de S1PR1, inversement à son inhibition. Dans les HPMEC infectées, la downrégulation de S1PR1 a atténué l’effet inhibiteur du blocage du miR-155 sur la production cytokinique et l’activation de NF-κB.
NF-κB, facteur de transcription central dans la réponse inflammatoire, présentait une phosphorylation accrue de sa sous-unité p65 (phospho-p65) sous l’effet du miR-155. L’inhibition de miR-155 a réduit ces niveaux, effet atténué par la suppression de S1PR1 via siRNA, confirmant le rôle médiateur de S1PR1.
Ces résultats soulignent le rôle pro-inflammatoire du miR-155 dans l’infection par l’influenza A, via la répression de S1PR1 et l’activation subséquente de NF-κB. Son inhibition module cette réponse en restaurant l’expression de S1PR1, suggérant que l’axe miR-155/S1PR1 constitue une cible thérapeutique potentielle pour prévenir le SDRA.
L’étude met également en lumière l’importance de l’activation endothéliale dans la pathogenèse de l’infection grippale sévère. Une modulation ciblée de cette voie pourrait limiter la tempête cytokinique et ses conséquences dévastatrices.
En conclusion, ce travail démontre que le miR-155 amplifie la réponse inflammatoire dans les cellules endothéliales infectées en ciblant S1PR1 et en activant NF-κB. Son inhibition émerge comme une stratégie prometteuse pour atténuer les complications de l’influenza, ouvrant la voie à des recherches précliniques et cliniques approfondies.
doi : 10.1097/CM9.0000000000001036