La régulation à la baisse de PIASy cardiaque inhibe la SUMOylation de Cx43 et améliore les arythmies ventriculaires dans un modèle murin d’ischémie/reperfusion myocardique
Les maladies coronariennes constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité à l’échelle mondiale, avec l’infarctus du myocarde comme manifestation critique. Bien que la reperfusion rapide soit essentielle pour sauver le myocarde ischémique, elle peut paradoxalement aggraver les lésions myocardiques, favorisant ainsi des arythmies de reperfusion. Les arythmies ventriculaires, telles que la tachycardie ventriculaire (TV) et la fibrillation ventriculaire (FV), représentent des complications potentiellement mortelles de l’ischémie/reperfusion (I/R) myocardique. Comprendre les mécanismes sous-jacents à ces arythmies et développer des stratégies thérapeutiques efficaces restent des enjeux majeurs.
La Connexine 43 (Cx43), protéine majeure des jonctions gap dans les cardiomyocytes, joue un rôle central dans le couplage électrique et la propagation de l’influx. Son dysfonctionnement est impliqué dans la pathogenèse des arythmies induites par l’I/R. La Cx43 subit diverses modifications post-traductionnelles, dont la phosphorylation et la SUMOylation, qui régulent sa fonction et sa localisation. La SUMOylation, processus analogue à l’ubiquitination, est médiée par des enzymes E1 (activation), E2 (conjugaison) et E3 (ligation). PIASy, une ligase E3 de la SUMO, régule la SUMOylation de plusieurs protéines cibles. Cependant, son rôle dans la SUMOylation de Cx43 et son impact sur les arythmies liées à l’I/R demeurent peu explorés.
Cette étude visait à élucider le rôle de PIASy dans la SUMOylation de Cx43 et sa contribution aux arythmies ventriculaires dans un modèle murin d’I/R myocardique. Les résultats révèlent de nouveaux mécanismes impliqués dans ces arythmies et identifient des cibles thérapeutiques potentielles.
Des rats Sprague-Dawley mâles ont été soumis à une occlusion de l’artère coronaire gauche pendant 45 minutes, suivie de 2 heures de reperfusion. Pour inhiber l’expression de PIASy, un shRNA ciblant PIASy a été administré via un virus AAV9. Les arythmies ont été évaluées par électrocardiogramme (ECG), et les tissus ventriculaires ont été analysés par biologie moléculaire.
Les résultats montrent que l’I/R augmente significativement l’expression de PIASy et la SUMOylation de Cx43, parallèlement à une réduction de la phosphorylation de Cx43 et de l’expression de la plakophiline 2 (PKP2). L’inhibition de PIASy atténue les arythmies ventriculaires, avec une diminution de l’incidence de TV/FV, un score d’arythmie réduit, et une durée de l’onde QRS ainsi que des intervalles QTc raccourcis. Cette inhibition restaure également la phosphorylation de Cx43 et augmente l’expression de PKP2, suggérant une amélioration du couplage électrique.
Ces données indiquent que la SUMOylation de Cx43 médiée par PIASy joue un rôle clé dans les arythmies post-I/R. L’inhibition de PIASy réduit la SUMOylation de Cx43, améliore sa phosphorylation et stabilise les jonctions gap via PKP2, limitant ainsi les troubles du rythme. Ces résultats corroborent des études antérieures sur l’importance de Cx43 dans la conduction électrique. L’ischémie prolongée redistribue Cx43 vers la membrane latérale, perturbant la communication intercellulaire. La SUMOylation de Cx43, favorisée par PIASy, aggrave ce phénomène en réduisant sa phosphorylation et en accélérant sa dégradation. L’inhibition de PIASy inverse ces effets, restaurant la fonction de Cx43.
Le rôle de PKP2, protéine desmosomale interagissant avec Cx43 et NaV1.5, a également été exploré. L’I/R réduit son expression, partiellement restaurée par l’inhibition de PIASy, suggérant un mécanisme protecteur impliquant PKP2, bien que des études supplémentaires soient nécessaires.
En conclusion, cette étude démontre que la SUMOylation de Cx43 par PIASy contribue aux arythmies ventriculaires post-I/R. Son inhibition améliore la stabilité électrique myocardique, offrant une piste thérapeutique prometteuse. Les limitations incluent l’absence d’évaluation directe de la taille de l’infarctus et de la caractérisation détaillée des interactions Cx43-PKP2. Des travaux futurs devront explorer ces aspects et valider le potentiel thérapeutique de cibler PIASy et la SUMOylation de Cx43 dans l’I/R myocardique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002618