La psilocybine facilite l’extinction de la peur chez la souris via la promotion de la neuroplasticité hippocampique
Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est une pathologie psychiatrique chronique déclenchée par des événements traumatiques, souvent comorbide avec la dépression. L’extinction de la peur, processus clé des thérapies d’exposition pour le TSPT, dépend de la neuroplasticité, en particulier au niveau de l’hippocampe. La psilocybine, un psychédélique sérotoninergique présent dans les champignons hallucinogènes, a montré des effets antidépresseurs rapides et durables, probablement via la stimulation de la neuroplasticité. Cette étude explore si la psilocybine facilite l’extinction de la peur chez la souris et examine les mécanismes hippocampiques sous-jacents.
Introduction
Le TSPT se caractérise par une extinction déficiente de la peur, processus permettant d’apprendre qu’un stimulus conditionné (SC) n’est plus menaçant. Cette extinction repose sur la neuroplasticité, souvent altérée chez les patients. Les traitements actuels, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ont une efficacité limitée et des effets secondaires notables. La psilocybine, en favorisant la neuroplasticité, pourrait améliorer l’extinction de la peur, compte tenu des mécanismes neurobiologiques communs entre TSPT et dépression.
Méthodes
Animaux et conditions d’hébergement
Des souris mâles C57BL/6J âgées de 8 semaines ont été hébergées individuellement dans des conditions contrôlées. Les procédures ont été approuvées par le Comité d’éthique institutionnel et conformes aux directives ARRIVE.
Substances
La psilocybine synthétique a été administrée par voie intrapéritonéale (i.p.) à des doses de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg et 2,5 mg/kg. La bromodéoxyuridine (BrdU) a été utilisée pour marquer les cellules nouvellement générées.
Conditionnement de peur et paradigme d’extinction
Les souris ont subi un conditionnement de peur (CP) dans un contexte A, associant un son (SC) à un choc électrique (SI). La psilocybine a été administrée 30 minutes avant l’entraînement à l’extinction dans un contexte B. Les tests d’extinction, de rappel et de renouvellement ont été réalisés aux jours 1, 6 et 7, respectivement. Le comportement de freezing a été mesuré.
Test en champ ouvert
L’activité locomotrice a été évaluée 24 heures après l’administration pour exclure des effets confondants sur le freezing.
Analyse dendritique par coloration de Golgi-Cox
La complexité dendritique et la densité des épines dans l’hippocampe ont été analysées via la méthode de Golgi-Cox et l’analyse de Sholl.
Immunofluorescence
Les cellules positives pour la doublecortine (DCX) et la BrdU dans le gyrus denté (GD) hippocampique ont été comptées pour évaluer la neurogenèse.
Western Blot
Les niveaux de BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau) et de mTOR (cible mécanistique de la rapamycine) dans l’hippocampe ont été quantifiés.
Résultats
Effet rapide et durable sur l’extinction de la peur
La psilocybine (2,5 mg/kg) a réduit significativement le temps de freezing pendant l’entraînement et les tests d’extinction, sans altérer l’activité locomotrice.
Restauration de la neuroplasticité structurale
Le CP a réduit la complexité dendritique et la densité des épines. La psilocybine a inversé ces effets, indiquant une restauration de la neuroplasticité hippocampique.
Modulation des voies BDNF/mTOR
Le CP a diminué les niveaux de BDNF et de mTOR. La psilocybine a normalisé ces niveaux, suggérant une implication de ces voies dans ses effets thérapeutiques.
Stimulation de la neurogenèse hippocampique
Le CP a réduit le nombre de cellules DCX+ et BrdU+ dans le GD. La psilocybine a augmenté ces populations, confirmant son rôle pro-neurogénique.
Discussion
Cette étude démontre qu’une dose unique de psilocybine facilite l’extinction de la peur chez la souris via une amélioration de la neuroplasticité hippocampique. La restauration des paramètres dendritiques, des niveaux de BDNF/mTOR et de la neurogenèse suggère des mécanismes synergiques. Ces résultats corroborent les effets antidépresseurs rapides de la psilocybine et son potentiel comme adjuvant aux thérapies d’exposition pour le TSPT.
Contrairement aux études précédentes, ce protocole a utilisé un schéma thérapeutique (post-CP) plutôt que prophylactique, renforçant la pertinence clinique. L’absence d’effets aigus sur la locomotion écarte une interférence avec le comportement de freezing.
Conclusion
La psilocybine favorise une extinction durable de la peur chez la souris via des mécanismes hippocampiques dépendants de la neuroplasticité. Ces données soutiennent son exploration clinique comme adjuvant dans le TSPT. Des études futures devraient clarifier les récepteurs spécifiques impliqués et évaluer son efficacité chez l’humain.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002647