La protéine à répétitions riches en leucine contenant 4 (LRRC4) dans la mémoire, la psychonévrose et le glioblastome
Introduction
La protéine à répétitions riches en leucine contenant 4 (LRRC4), également appelée netrine-G ligand 2 (NGL-2), appartient à la famille des ligands Netrine-G (NGLs). Ce gène, exprimé de manière élevée et spécifique dans le cerveau, fait partie de la superfamille des protéines à répétitions riches en leucine et a été identifié comme un gène suppresseur de tumeur dans les gliomes, jouant un rôle clé dans la gliomagenèse. LRRC4 est au cœur de boucles de régulation multiphasiques dépendantes des microARN, inhibant la prolifération et l’invasion des cellules du glioblastome (GB). Ces boucles incluent LRRC4/NGL2-protéine activatrice 2 (AP2)-microARN (miR)-182-LRRC4 et LRRC4-miR185-ADN méthyltransférase 1 (DNMT1)-LRRC4/protéine spécifique 1 (SP1)-DNMT1-LRRC4. Cette revue explore LRRC4 comme un nouveau membre du complexe de polarité partitioning-defective protein (PAR), favorisant la différenciation axonale, médiant la formation et la plasticité des synapses, et participant à l’entrée d’informations dans l’hippocampe et au stockage de la mémoire. Son expression aberrante est observée dans l’autisme, les lésions médullaires et les GBs. LRRC4 est un gène de susceptibilité pour l’autisme et un facteur neuroprotecteur dans les lésions nerveuses. Dans les GBs, il inhibe l’autophagie et les interactions protéine-protéine liées à la résistance au témozolomide, au microenvironnement immunitaire tumoral et à la formation d’ARN circulaires.
LRRC4 et la mémoire
Les régions cérébrales impliquées dans l’apprentissage et la mémoire incluent le lobe temporal, le cortex préfrontal, le diencéphale, l’amygdale, le cervelet, les noyaux gris centraux de Meynert et les régions striato-limbiques. L’hippocampe, centre de la mémoire, intègre les informations via les voies directe (temporo-ammonique) et indirecte (perforante-Schaffer). LRRC4, exprimé dans le stratum radiatum (SR) de la zone CA1, régule spécifiquement la formation des synapses collatérales de Schaffer. La délétion de LRRC4 réduit la densité synaptique dans le SR et perturbe la potentialisation à long terme (LTP), essentielle au stockage de la mémoire. LRRC4 interagit avec les sous-unités GluN1, GluN2A et GluN2B des récepteurs NMDA via PSD95, recrutant ces récepteurs à la membrane postsynaptique. L’absence de LRRC4 inhibe la LTP dans le CA1, réversible par activation pharmacologique des NMDA.
LRRC4 et la psychonévrose
LRRC4, un gène candidat dans l’autisme : Des mutations faux-sens (C238G) ou des délétions de LRRC4 ont été identifiées chez des patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA). Les souris LRRC4−/− présentent des déficits sociaux et des comportements répétitifs, associés à une dysfonction des NMDA. La réexpression de LRRC4 ou l’activation des NMDA normalise ces comportements.
Facteur neuroprotecteur dans les lésions médullaires : Dans un modèle de sclérose en plaques (EAE), la délétion de LRRC4 aggrave la démyélinisation et l’infiltration leucocytaire. Son expression atténue les symptômes et protège les neurones. Après hémisection médullaire, l’entraînement locomoteur augmente l’expression de LRRC4, favorisant la reconstitution des réseaux neuronaux.
LRRC4 et le glioblastome (GB)
LRRC4, absent dans les GB de grade IV, est un suppresseur de tumeur dont l’expression inverse corrèle avec la malignité. Son promoteur est hyperméthylé, et il est ciblé par miR-182, miR-381 et miR-101 via EZH2/DNMT3a.
Inhibiteur de l’autophagie : LRRC4 supprime l’autophagie en interagissant avec DEPTOR, bloquant son inhibition de mTOR et activant ULK1. Cette inhibition renforce la sensibilité au témozolomide (TMZ), prolongeant la survie dans les modèles murins.
Régulateur des interactions protéiques : LRRC4 se lie à PDPK1/HSP90, activant NF-κB pour inhiber les lymphocytes Treg et promouvoir les Teff. Il séquestre ERK1/2 dans le cytoplasme, inhibant la voie MAPK. Enfin, LRRC4 favorise la formation de circCD44 via eIF4A3, supprimant miR-330-5p/miR-326 et uprégulant SMAD6 pour inhiver la prolifération tumorale.
Conclusion et perspectives
LRRC4 est une pièce maîtresse dans la plasticité synaptique, la mémoire et la neuroprotection. Son rôle dans l’autisme, la réparation médullaire et la suppression tumorale en fait une cible thérapeutique prometteuse. La régulation de LRRC4 pourrait améliorer les thérapies des TSA, des lésions nerveuses et des GBs, notamment en combinaison avec le TMZ. Son implication dans d’autres cancers (nasopharynx, ovaire, foie) élargit son potentiel clinique. Des études approfondies sur ses mécanismes moléculaires et ses applications thérapeutiques sont essentielles.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002441