La protéine interagissant avec la caséine kinase 2-1 régule positivement l’homéoboîte caudale 1 dans le cancer gastrique de type intestinal
Le cancer gastrique (CG) représente l’une des tumeurs malignes les plus fréquentes dans le monde, avec le CG de type intestinal prédominant en Chine. Son développement suit la cascade de Correa, caractérisée par une séquence évolutive allant de la gastrite chronique à la métaplasie intestinale (MI), la dysplasie, puis au carcinome invasif. La MI, marquée par la transdifférenciation de l’épithélium gastrique en cellules de type intestinal, constitue une étape clé dans la tumorigenèse du CG de type intestinal. Bien que considérée comme une réponse adaptative à l’inflammation, des données récentes suggèrent son rôle ambivalent dans la progression tumorale. Les mécanismes moléculaires sous-jacents restent mal élucidés.
La protéine CKIP-1, une protéine d’échafaudage impliquée dans le développement osseux, l’immunomodulation et la tumorigenèse, agit comme un suppresseur de tumeur dans le CG de type intestinal en régulant des voies de signalisation comme la voie Wnt/β-caténine. Cette voie, cruciale pour la prolifération et la différenciation cellulaires, est fréquemment dérégulée dans le CG. CDX1, facteur de transcription clé de la différenciation intestinale et cible putative de Wnt/β-caténine, est associé au maintien du phénotype intestinal lors de la MI. Cette étude explore le lien entre CKIP-1 et CDX1 dans le CG de type intestinal.
L’analyse immunohistochimique de 67 échantillons gastriques (muqueuse saine, MI, dysplasie, CG) a révélé une diminution significative de CKIP-1 et CDX1 dans les tissus cancéreux versus lésions précancéreuses. La muqueuse gastrique normale exprimait faiblement CKIP-1, contrairement aux cellules métaplasiques où son expression était élevée. CDX1, absent dans la muqueuse normale, était fortement exprimé dans les noyaux des cellules métaplasiques, suggérant un rôle protecteur précoce de ces protéines.
Une corrélation positive entre CKIP-1 et CDX1 a été observée dans les tissus précancéreux et cancéreux, ainsi que dans les lignées cellulaires SGC7901 et BGC823. La suppression de CKIP-1 réduisait l’expression de CDX1, tandis que sa surexpression l’augmentait. Ces résultats confirment une régulation positive de CDX1 par CKIP-1.
L’étude de la voie Wnt/β-caténine a montré une corrélation négative entre CKIP-1 et β-caténine dans les tissus tumoraux. La suppression de CKIP-1 augmentait β-caténine, inversement à sa surexpression. L’inhibiteur DKK-1 a restauré l’expression de CDX1 dans les cellules CKIP-1-knockdown, tandis que l’activateur LiCl l’a réduite dans les cellules surexprimant CKIP-1. Ces données indiquent que CKIP-1 inhibe Wnt/β-caténine, régulant ainsi CDX1.
Enfin, CKIP-1 et CDX1 étaient moins exprimés dans les tumeurs peu différenciées, soulignant leur rôle suppresseur de tumeur. Leur downrégulation favoriserait la prolifération cellulaire via l’activation de Wnt/β-caténine, accélérant la progression tumorale.
En conclusion, CKIP-1 régule positivement CDX1 en inhibant la voie Wnt/β-caténine dans le CG de type intestinal. Leur downrégulation contribue à la tumorigenèse, ouvrant des perspectives thérapeutiques ciblant ces acteurs moléculaires. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser les mécanismes sous-jacents et valider leur potentiel clinique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000604