La lectine de type immunoglobuline liant l’acide sialique 9 : une cible thérapeutique potentielle pour la bronchopneumopathie chronique obstructive
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) représente une cause majeure de morbidité et de mortalité à l’échelle mondiale, se classant au troisième rang des causes de décès. Cette pathologie respiratoire progressive, caractérisée par une limitation du débit aérien et des difficultés respiratoires, impose un fardeau économique considérable aux systèmes de santé. La BPCO englobe la bronchite chronique et l’emphysème, avec une inflammation à neutrophiles jouant un rôle central dans sa pathogenèse. Malgré les progrès dans la compréhension de la maladie, les stratégies thérapeutiques actuelles, principalement les bronchodilatateurs et les corticostéroïdes, offrent des bénéfices limités et sont souvent associées à des effets secondaires graves. Cela souligne le besoin urgent de nouvelles thérapies anti-neutrophiles efficaces et sûres pour ralentir la progression de la maladie. La lectine de type immunoglobuline liant l’acide sialique 9 (Siglec-9) émerge comme une cible thérapeutique prometteuse en raison de son rôle dans la régulation de la fonction des neutrophiles et de l’inflammation.
Rôle des neutrophiles dans la pathogenèse de la BPCO
Les neutrophiles, cellules inflammatoires les plus abondantes du système immunitaire inné, jouent un rôle crucial dans la défense contre les invasions microbiennes. Cependant, dans la BPCO, leur recrutement et leur activation excessifs contribuent à l’inflammation chronique, aux lésions tissulaires et à la progression de la maladie. La fumée de cigarette et les polluants environnementaux, principaux facteurs de risque de la BPCO, déclenchent la libération de chimioattractants tels que le leucotriène B4 (LTB4) et l’interleukine-8 (IL-8). Ces médiateurs favorisent l’adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales et leur migration vers les voies aériennes et le parenchyme pulmonaire.
Chez les patients atteints de BPCO, les neutrophiles présentent une survie prolongée en raison d’une dérégulation des voies apoptotiques. Les gènes pro-apoptotiques tels que Bac et CASP sont sous-exprimés, tandis que les gènes anti-apoptotiques comme Bcl-2 et Mcl-1 sont surexprimés. De plus, la fumée de cigarette altère la phagocytose des neutrophiles apoptotiques, entraînant une nécrose secondaire et la libération de signaux pro-inflammatoires. Les neutrophiles dans la BPCO libèrent également des protéases (élastase neutrophilique, métalloprotéinases matricielles [MMPs]) et des espèces réactives de l’oxygène (ROS), contribuant au remodelage des voies aériennes, à l’hypersécrétion de mucus et à la destruction emphysémateuse.
Stratégies thérapeutiques actuelles et limites
Le traitement de la BPCO repose principalement sur les bronchodilatateurs et les corticostéroïdes, qui soulagent les symptômes sans modifier significativement la progression de la maladie ou réduire la fréquence des exacerbations. Les corticostéroïdes, bien qu’efficaces contre l’inflammation à éosinophiles dans l’asthme, sont peu efficaces sur l’inflammation à neutrophiles dans la BPCO. Leur utilisation prolongée expose à des effets indésirables tels que l’ostéoporose, le diabète et un risque accru d’infections.
Les thérapies émergentes ciblant des médiateurs inflammatoires spécifiques (inhibiteurs du TNF-α ou de l’IL-17) ont montré un succès limité, probablement en raison de la complexité des voies inflammatoires neutrophiles. Des agents à large spectre supprimant directement l’activation des neutrophiles (inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 ou des kinases) sont à l’étude, mais soulèvent des inquiétudes quant à un dysfonctionnement immunitaire et un risque infectieux accru.
Les Siglecs : aperçu général
Les Siglecs (lectines de type immunoglobuline liant l’acide sialique) sont une famille de récepteurs immunorégulateurs exprimés principalement sur les cellules hématopoïétiques. Ils reconnaissent les glycoconjugués sialylés et modulent les réponses immunitaires via des motifs inhibiteurs à tyrosine (ITIM) dans leur domaine cytoplasmique. Parmi les 15 Siglecs humains, Siglec-9 suscite un intérêt particulier en raison de son expression élevée sur les neutrophiles et les monocytes.
Siglec-9, codé par le gène SIGLEC9, agit comme un récepteur inhibiteur. Ses ITIM recrutent des phosphatases comme SHP-1 et SHP-2, régulant négativement l’activation des cellules immunitaires. Chez la souris, Siglec-E est l’orthologue fonctionnel de Siglec-9, partageant 50 à 80 % d’identité de séquence et un profil d’expression similaire.
Siglec-9 dans l’apoptose et l’autophagie des neutrophiles
Siglec-9 régule l’apoptose et l’autophagie des neutrophiles. Sa liaison par des anticorps ou ligands synthétiques induit une apoptose dépendante des caspases. En présence de cytokines pro-inflammatoires (GM-CSF, IFN-α, IFN-γ), cette liaison favorise une mort cellulaire de type autophagique, indépendante des caspases mais cytotoxique. Les deux voies dépendent de la production de ROS.
Les préparations d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV), contenant des auto-anticorps anti-Siglec-9, accélèrent la mort des neutrophiles dans un microenvironnement riche en cytokines, via les ROS. Bien que cet effet puisse induire une neutropénie réversible, aucune complication infectieuse grave n’a été rapportée.
Siglec-E dans le recrutement des neutrophiles
Dans des modèles murins, Siglec-E inhibe le recrutement des neutrophiles vers les poumons en modulant l’intégrine CD11b et en réduisant la phosphorylation de Syk-Tyr317 et de la p38 MAPK, essentiels à la migration. Siglec-E supprime également la production de ROS, atténuant les réponses inflammatoires. Ces données suggèrent que cibler Siglec-9 ou Siglec-E pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique dans les maladies à neutrophiles comme la BPCO.
Ligands naturels de Siglec-9 et Siglec-E
Les ligands naturels de Siglec-9 et Siglec-E restent mal caractérisés. Streptococcus agalactiae (GBS) utilise des mimétiques d’acide sialique pour se lier à Siglec-9 et échapper à la surveillance immunitaire. La Siglec-9 soluble (sSiglec-9) inhibe cette interaction, offrant un bénéfice antibactérien. L’acide hyaluronique de haut poids moléculaire (HMW-HA) se lie également à Siglec-9 de manière indépendante de l’acide sialique, induisant apoptose et dysfonctionnement neutrophilique.
En oncologie, des ligands sialylés (MUC1, LGALS3BP) interagissent avec Siglec-9 pour moduler les réponses immunitaires, soulignant son potentiel thérapeutique dans les maladies infectieuses et cancéreuses.
Siglec-9 dans la BPCO : données cliniques
Une surexpression de Siglec-9 et de sSiglec-9 a été observée chez les patients atteints de BPCO, particulièrement après exposition à la fumée de cigarette ou au LPS. La dexaméthasone augmente l’expression de Siglec-9 sur les neutrophiles, suggérant que son effet anti-inflammatoire pourrait partiellement passer par cette régulation.
Des polymorphismes du gène SIGLEC9 sont associés à des phénotypes de BPCO, notamment la fréquence des exacerbations et la sévérité de l’emphysème. Par exemple, l’haplotype GA (rs2075803 = G et rs2258983 = A) est lié à une production accrue de TNF-α et un risque exacerbé. Un autre polymorphisme (rs16988910) est associé à la destruction emphysémateuse dans les populations afro-américaines. Ces résultats soulignent l’importance de Siglec-9 dans l’immunité innée et son potentiel comme biomarqueur et cible thérapeutique.
Conclusion
La BPCO reste un défi de santé mondiale, avec une inflammation à neutrophiles au cœur de sa pathogenèse. Les traitements actuels, aux effets limités et aux risques notables, nécessitent l’émergence de nouvelles stratégies. Siglec-9, récepteur inhibiteur neutrophilique, représente une cible prometteuse pour contrôler l’apoptose, l’autophagie et le recrutement des neutrophiles. Le développement de thérapies ciblant Siglec-9 (ligands synthétiques, anticorps spécifiques) pourrait améliorer la prise en charge de la BPCO. Des recherches futures devront explorer ces pistes pour offrir des solutions efficaces et sûres aux patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001381