La kinase nucléaire liée à Dbf2-1 agit comme suppresseur de tumeur dans le glioblastome via la phosphorylation de la protéine Yes-associée
Le glioblastome (GBM) est l’une des tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes et agressives, avec un pronostic sombre et une survie médiane d’environ 15 mois. Malgré les avancées de la recherche, le taux de survie à 5 ans reste inférieur à 5 %. La pathogenèse du GBM implique des mutations génétiques multiples et des voies de signalisation complexes, dont la voie Hippo, essentielle dans la régulation de la croissance cellulaire, de la prolifération et de l’apoptose. La protéine Yes-associée (YAP), effectrice centrale de la voie Hippo, agit comme oncogène dans le GBM en favorisant la prolifération et l’invasion tumorales. Cependant, les régulateurs amont de YAP dans le GBM restent mal caractérisés. Cette étude explore le rôle de la kinase nucléaire liée à Dbf2-1 (NDR1) dans le GBM, en se focalisant sur son interaction avec YAP et son potentiel suppresseur de tumeur.
NDR1 appartient à la famille des kinases NDR/LATS (NDR1, NDR2, LATS1, LATS2), conservée au cours de l’évolution et classée parmi les kinases AGC (protéine kinase A/G/C). NDR1 partage des similarités structurales et fonctionnelles avec LATS1/2, connues pour phosphoryler YAP, entraînant sa rétention cytoplasmique et son inactivation. Nous avons émis l’hypothèse que NDR1 pourrait interagir avec YAP et exercer un rôle suppressif. Cette étude vise à caractériser l’expression et la fonction de NDR1 dans le GBM, son interaction avec YAP, et son intérêt thérapeutique.
L’expression de NDR1 a été analysée dans des tissus de GBM comparés à des tissus cérébraux sains. Des analyses bioinformatiques et immunohistochimiques (IHC) sur 158 échantillons tumoraux ont révélé une expression significativement plus faible de NDR1 dans les GBM. Les patients avec une faible expression de NDR1 présentaient une survie globale réduite, indiquant une corrélation négative entre NDR1 et le pronostic. Les bases de données ONCOMINE et SurvExpress ont confirmé ces résultats, montrant des niveaux d’ARNm de NDR1 diminués dans les GBM et une association entre une expression élevée de NDR1 et un meilleur pronostic.
Des expériences in vitro sur les lignées cellulaires U87 et U251 ont évalué l’impact de la surexpression de NDR1 (induite par lentivirus) sur la prolifération, la formation de colonies et le cycle cellulaire. La surexpression de NDR1 a réduit la viabilité cellulaire et la formation de colonies, et induit un arrêt en phase G1, avec une diminution des cellules en phases S/G2. Le Western blot a confirmé la régulation négative de la cycline-E1, soutenant le rôle de NDR1 dans le contrôle du cycle.
Des modèles murins xénogreffés avec des cellules U87 surexprimant NDR1 ont montré une réduction significative de la taille et du poids des tumeurs après 32 jours. L’analyse immunohistochimique des xénogreffes a révélé une expression accrue de NDR1, une diminution du marqueur de prolifération Ki-67, et une augmentation de l’apoptose (marquage TUNEL), consolidant le rôle suppressif de NDR1 in vivo.
Les mécanismes moléculaires sous-jacents ont été explorés via des expériences de co-immunoprécipitation et immunofluorescence, démontrant une interaction directe entre NDR1 et YAP. Le Western blot a montré que NDR1 phosphoryle YAP au site S127, favorisant sa rétention cytoplasmique. L’inhibiteur de phosphatase okadaïque acide (OA) a amplifié cette phosphorylation, suggérant que NDR1 régule YAP de manière complémentaire à LATS1/2 dans la voie Hippo.
En réponse au TNF-α, la surexpression de NDR1 a augmenté l’expression de PARP clivée (marqueur d’apoptose) dans les cellules U87, indiquant un rôle pro-apoptotique. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique de NDR1 dans le GBM, via l’inactivation de YAP et l’induction d’apoptose.
Cette étude identifie NDR1 comme un nouveau régulateur de YAP, élargissant la compréhension de la voie Hippo dans le GBM. Contrairement à LATS1/2, NDR1 émerge comme un suppresseur de tumeur indépendant, ouvrant des perspectives pour des stratégies thérapeutiques ciblant cette kinase. Des études complémentaires sont nécessaires pour explorer l’impact de NDR1 sur la réponse à la radiothérapie ou au témozolomide, ainsi que son expression dans les sous-types moléculaires du GBM.
En conclusion, NDR1 supprime l’oncogenèse du GBM via la phosphorylation et l’inactivation de YAP, offrant de nouvelles pistes pour le traitement de cette tumeur agressive. Ces résultats enrichissent les connaissances sur les réseaux de signalisation impliqués dans le cancer et soulignent l’importance de NDR1 comme cible thérapeutique potentielle.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001653