La déSUMOylation de la SERCA2a médiée par la SENP2 augmente la surcharge calcique dans les cardiomyocytes, aggravant la lésion d’ischémie/reperfusion myocardique
Les lésions d’ischémie/reperfusion myocardique (I/RI) constituent une complication majeure après les procédures de revascularisation, entraînant une apoptose des cardiomyocytes, un sidération myocardique et une altération de la fonction cardiaque. La surcharge calcique est un mécanisme central sous-jacent à l’I/RI, et l’ATPase calcique du réticulum sarcoplasmique 2a (SERCA2a) joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie calcique myocardique. Cette étude explore le rôle de la SUMOylation et de la déSUMOylation de la SERCA2a dans le contexte de l’I/RI, en mettant l’accent sur les fonctions régulatrices des sentinelles/protéases spécifiques de la SUMO (SENPs), notamment la SENP1 et la SENP2.
Effet régulateur du calcium de la SERCA2a dans l’I/RI
Des souris knock-out (KO) pour Serca2a ont été utilisées pour étudier le rôle de la SERCA2a dans l’homéostasie calcique pendant l’I/RI. Les résultats ont montré que l’I/RI réduisait l’expression de la SERCA2a, entraînant une diminution des transitoires calciques et de la contractilité des cardiomyocytes. Chez les souris Serca2a KO soumises à l’I/RI, ces paramètres étaient davantage altérés par rapport aux souris sauvages (WT) et aux souris Serca2a KO sans I/RI. Par exemple, l’intensité de fluorescence Fura-2 (DFFI) a chuté à 0,18 ± 0,09 (groupe I/RI) et 0,06 ± 0,13 (KO + I/RI) contre 0,34 ± 0,17 (WT). La contractilité des cardiomyocytes isolés a également diminué à 1,71 ± 0,26 mm (I/RI) et 0,61 ± 0,21 mm (KO + I/RI) contre 4,13 ± 0,61 mm (WT). Ces données confirment l’importance de la SERCA2a dans la prévention de la surcharge calcique pendant l’I/RI.
Modifications de l’expression et de la localisation des protéines liées à la SUMO induites par l’I/RI
L’étude a également analysé l’expression et la localisation de la SUMO1 et des enzymes associées (SENP1, SENP2) post-I/RI. Chez les souris C57BL/6J, l’expression de l’ARNm et de la protéine SUMO1 a diminué entre 12 heures et 3 jours après l’I/RI. En revanche, les niveaux de SENP1 et SENP2 ont culminé à 6 heures post-I/RI avant de décliner. Cette tendance a été observée dans les cardiomyocytes murins et les cellules HL-1 (lignée de cardiomyocytes murins). Dans les cellules HL-1 soumises à une I/RI simulée (sI/RI), l’expression de SUMO1 a atteint un pic à 12 heures, puis a diminué à 3 jours. Les tests d’immunofluorescence ont révélé une augmentation de la SENP2 dans le cytoplasme après sI/RI, tandis que la localisation de la SENP1 restait inchangée, suggérant un rôle prédominant de la SENP2 dans la déSUMOylation de la SERCA2a.
Mécanisme de la déSUMOylation de la SERCA2a par les SENP exacerbant l’I/RI
Des vecteurs adénoviraux surexprimant ou inhibant la SENP1/SENP2 ont été utilisés in vitro et in vivo. La co-immunoprécipitation a montré que l’I/RI réduisait la SUMOylation de la SERCA2a, un effet amplifié par la surexpression des SENP. L’inhibition de la SENP2 (mais pas de la SENP1) a restauré la SUMOylation de la SERCA2a. In vivo, la surexpression de SENP1/SENP2 a aggravé la taille de l’infarctus (62,88 ± 1,81 % et 71,34 ± 2,55 % vs 37,90 ± 2,05 % pour l’I/RI) et altéré la fonction cardiaque. À l’inverse, l’inhibition de la SENP2 a réduit la zone infarcte à 20,85 ± 2,65 % et amélioré la fraction d’éjection (FE : 60,19 ± 7,15 %) et le raccourcissement fractionnel (RF : 31,38 ± 4,80 %).
Discussion
Cette étude identifie la SENP2 comme un régulateur clé de la déSUMOylation pathologique de la SERCA2a pendant l’I/RI. L’activation des SENP post-I/RI favorise la surcharge calcique et les dommages myocardiques. Les résultats suggèrent que cibler la SENP2 pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour limiter l’I/RI. Les variations temporelles de SUMO1 et des SENP reflètent une réponse dynamique au stress ischémique, nécessitant des études supplémentaires pour élucider les mécanismes de localisation des SENP.
Limites et perspectives
Les travaux n’ont pas exploré les effets des modulateurs de SENP sur les transitoires calciques ou la fonction diastolique/systolique des cardiomyocytes. De plus, les voies moléculaires précises régissant l’interaction SENP2-SERCA2a restent à clarifier. Le développement d’inhibiteurs spécifiques de la SENP2 pourrait ouvrir de nouvelles perspectives cliniques.
Conclusion
La déSUMOylation de la SERCA2a par la SENP2 aggrave l’I/RI en perturbant l’homéostasie calcique. L’inhibition de la SENP2 restaure la fonction de la SERCA2a, réduit les lésions myocardiques et améliore le pronostic post-ischémique, en faisant une cible thérapeutique pertinente.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002757