La comprimé Yang Xin Shi améliore l’adaptabilité à l’entraînement physique en atténuant les lésions musculaires squelettiques induites par les statines
Les statines, largement prescrites pour la prévention des maladies cardiovasculaires, sont associées à des effets indésirables musculaires limitant leur utilité clinique. Cette étude explore le potentiel thérapeutique du comprimé Yang Xin Shi (YXST), une formule de médecine traditionnelle chinoise, pour atténuer les lésions musculaires induites par la simvastatine (SMV) tout en améliorant l’adaptabilité à l’exercice chez des souris knockout pour l’apolipoprotéine E (ApoE(^-)/(^-)). Les résultats démontrent que le YXST atténue la myotoxicité des statines via la modulation de la fonction mitochondriale et des voies du métabolisme énergétique, offrant une thérapie adjuvante prometteuse.
Conception expérimentale et méthodologie
Des souris ApoE(^-)/(^-) nourries avec un régime riche en graisses ont été randomisées en quatre groupes après quatre semaines :
- Exercice : Entraînement physique seul.
- Exercice + SMV : Exercice + 20 mg/kg/jour de SMV.
- Exercice + SMV + LYXST : Exercice + SMV + 750 mg/kg/jour de YXST.
- Exercice + SMV + HYXST : Exercice + SMV + 1500 mg/kg/jour de YXST.
Les traitements ont été administrés par gavage pendant huit semaines. La capacité d’exercice a été évaluée par un test de tolérance à la course. Les marqueurs plasmatiques (cholestérol total, créatine kinase) et la morphologie musculaire (histologie du gastrocnémien) ont été analysés. Les réserves de glycogène, l’activité du Complexe III mitochondrial et les marqueurs moléculaires (AMPK, PGC-1α, NRF1, TFAM) ont été étudiés pour élucider les mécanismes.
Principaux résultats
1. Efficacité hypolipidémiante et protection musculaire
Le YXST n’a pas interféré avec l’effet hypocholestérolémiant de la SMV. Les taux de cholestérol total sont restés similaires entre les groupes traités par SMV :
- Exercice + SMV : 22,54 ± 2,76 mg/dL
- Exercice + SMV + LYXST : 25,75 ± 3,21 mg/dL
- Exercice + SMV + HYXST : 22,51 ± 2,01 mg/dL
(Tous significativement inférieurs au groupe Exercice : 41,68 ± 9,62 mg/dL, P < 0,05).
Le YXST a inversé l’intolérance à l’exercice induite par la SMV. La tolérance à la course a augmenté de 68 % sous HYXST (1095,25 ± 237,10 secondes) et de 58 % sous LYXST (1030,80 ± 150,28 secondes), comparé à la SMV seule (652,50 ± 169,40 secondes, P < 0,05).
2. Réduction des lésions musculaires
Le YXST a diminué la créatine kinase plasmatique (CK), marqueur de dommage musculaire, de 58 % (HYXST : 0,35 ± 0,06 U/L) et 60 % (LYXST : 0,38 ± 0,06 U/L) par rapport à la SMV (0,91 ± 0,20 U/L, P < 0,05). L'histologie a révélé des fibres musculaires plus denses et moins atrophiées sous YXST (Figure 1E).
3. Restauration du métabolisme énergétique
Le YXST a corrigé les déficits d’utilisation du glycogène et de la fonction mitochondriale induits par la SMV. La coloration PAS a montré une augmentation des réserves de glycogène (Figure 1F). L’activité du Complexe III, inhibée par la SMV (5,72 ± 0,80 vs 2,06 ± 0,85 U/mg de protéine, P < 0,05), a été restaurée à 11,51 ± 1,97 U/mg (HYXST) et 8,21 ± 1,77 U/mg (LYXST) (P < 0,05 vs SMV, Figure 1D).
4. Activation de la voie AMPK-PGC-1α
Le YXST a augmenté la phosphorylation de l’AMPK (p-AMPK) et de PGC-1α (p-PGC-1α), régulateurs clés de la biogenèse mitochondriale :
- Ratio p-AMPK/AMPK : passé de 0,46 ± 0,08 (SMV) à 0,64 ± 0,09 (HYXST, P < 0,05).
- Ratio p-PGC-1α/PGC-1α : augmenté à 0,88 ± 0,07 (HYXST) et 0,87 ± 0,09 (LYXST) vs 0,70 ± 0,10 (SMV, P < 0,05, Figure 1G).
Les cibles en aval NRF1 et TFAM, essentielles pour la transcription de l’ADN mitochondrial, ont été surexprimées :
- ARNm NRF1 : 0,87 ± 0,09 (HYXST) vs 0,64 ± 0,07 (SMV, P < 0,05).
- ARNm TFAM : 1,20 ± 0,11 (HYXST) et 1,03 ± 0,13 (LYXST) vs 0,69 ± 0,09 (SMV, P < 0,05, Figure 1H).
Perspectives mécanistiques
L’activation de la voie AMPK-PGC-1α par le YXST améliore la biogenèse mitochondriale et le métabolisme oxydatif, contrecarrant les déficits énergétiques induits par les statines. En restaurant l’activité du Complexe III (cible des statines) et l’utilisation du glycogène, le YXST cible simultanément la dysfonction mitochondriale et l’épuisement des substrats impliqués dans la myopathie liée aux statines.
Implications cliniques
Les patients âgés sous statines présentent souvent une réduction de la capacité physique et de la force musculaire, augmentant le risque de chutes. La capacité du YXST à préserver l’efficacité des statines tout en atténuant leur toxicité musculaire en fait un adjuvant pertinent pour les patients cardiovasculaires nécessitant une réadaptation à l’exercice.
Conclusion
Cette étude démontre que le YXST atténue les lésions musculaires induites par les statines via une protection mitochondriale et une optimisation métabolique. En activant la voie AMPK-PGC-1α, il restaure l’homéostasie énergétique et la tolérance à l’exercice sans compromettre l’effet hypolipidémiant. Ces résultats justifient une évaluation clinique approfondie du YXST comme thérapie complémentaire chez les patients sous statines.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001028