La berbérine pourrait bloquer la carcinogenèse colorectale en inhibant la régulation de la fonction des lymphocytes B par Veillonella parvula
Le cancer colorectal (CCR) représente l’une des principales causes de morbidité et de mortalité oncologiques dans le monde, contribuant à 10 % des cas de cancers. Classé cinquième en incidence et en décès tumoraux, le CCR est une maladie multifactorielle et multiphasique, dont l’étiologie reste incomplètement élucidée. Environ 95 % des CCR se développent à partir d’adénomes colorectaux (ACR), soulignant l’importance d’en comprendre la pathogenèse. Le microbiote intestinal, en interaction avec les cellules épithéliales et immunitaires de l’hôte, joue un rôle clé dans l’immunité et serait impliqué dans la carcinogenèse colorectale. Les perturbations du microbiote intestinal sont associées à l’évolution des tumeurs colorectales, qu’il s’agisse d’adénomes ou d’adénocarcinomes.
La berbérine (BBR), un alcaloïde isoquinoléique issu du Coptidis Rhizoma, est utilisée en médecine traditionnelle chinoise depuis plus de 3 000 ans. Un essai randomisé contrôlé multicentrique a démontré que l’administration orale de BBR réduisait significativement la récidive des ACR après traitement endoscopique, suggérant son potentiel préventif dans la progression ACR–CCR. Toutefois, son mécanisme d’action reste obscur. Des études cliniques et animales indiquent que la BBR module le métabolisme et la carcinogenèse colorectale via une altération du microbiote intestinal. Cependant, les espèces microbiennes effectrices et les mécanismes sous-jacents demeurent inconnus.
Cette étude visait à explorer le rôle du microbiote intestinal et du microenvironnement immunotumoral dans l’action préventive de la BBR contre le CCR. Les méthodes comprenaient le séquençage métagénomique d’échantillons fécaux issus d’un essai d’intervention à la BBR, la validation par qPCR de bactéries différentielles, des tests sur des souris ApcMin/+, le séquençage ARN, la cytométrie en flux, l’immunohistochimie et des dosages ELISA.
Les résultats ont révélé une diminution significative de l’abondance fécale de Veillonella parvula (V. parvula) après administration de BBR, alors que celle-ci augmentait lors de la progression d’ACR vers CCR. Les patients atteints de CCR présentant une abondance élevée de V. parvula avaient un stade tumoral plus avancé, un taux de métastases lymphatiques accru et un pronostic défavorable. La voie immunitaire intestinale de production d’IgA était activée, avec une surexpression du gène TNFSF13B (codant pour BLyS) et de ses récepteurs (interleukine-10 et TGF-β). Les expériences animales ont montré que V. parvula favorisait la carcinogenèse colorectale et augmentait les taux de BLyS, tandis que la BBR inversait ces effets.
Microbiote intestinal et cancer colorectal
Le microbiote intestinal, en symbiose avec l’organisme, participe à l’homéostasie immunitaire et influence le développement du CCR. Des études antérieures ont identifié des dysbioses spécifiques chez les patients atteints de CCR, caractérisées par une augmentation de Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis et Streptococcus gallolyticus. Ces altérations microbiennes précèdent souvent la transformation maligne, suggérant un rôle causal direct.
Rôle de la berbérine dans la prévention du CCR
Bien que la BBR présente des effets protecteurs contre les tumeurs colorectales, son mécanisme dépendrait de sa transformation par le microbiote intestinal. Dans cette étude, l’abondance relative de V. parvula a diminué après un an de traitement oral à la BBR. Des tests in vitro et in vivo ont confirmé que la BBR inhibe directement V. parvula, soulignant son importance dans la prévention du CCR.
Veillonella parvula et sa contribution au CCR
V. parvula, une bactérie anaérobie à Gram négatif, fait partie du microbiote oral, intestinal et respiratoire. Associée à des pronostics défavorables dans diverses pathologies infectieuses et inflammatoires, son abondance augmente progressivement lors de la transition ACR–CCR. Les patients CCR avec une charge élevée de V. parvula présentaient un microenvironnement tumoral enrichi en lymphocytes B, une infiltration accrue de ces cellules dans la muqueuse intestinale et des taux sériques élevés de BLyS.
Mécanisme pro-tumoral de V. parvula
Le séquençage ARN des tissus CCR a mis en évidence l’activation du réseau immunitaire intestinal pour la production d’IgA, médiée par la surexpression de TNFSF13B et de ses récepteurs. L’infiltration de lymphocytes B dans la lamina propria intestinale des souris ApcMin/+ augmentait significativement après gavage à V. parvula. L’utilisation d’un anticorps anti-BLyS a réduit les taux sériques de BLyS, les sous-populations de lymphocytes B (CD19+) et la charge tumorale, confirmant le rôle pro-carcinogène des lymphocytes B induits par V. parvula.
Effet inhibiteur de la BBR sur V. parvula et le CCR
In vitro, la croissance de V. parvula était inhibée de manière dose-dépendante par la BBR. Chez les souris ApcMin/+, l’intervention à la BBR a réduit le nombre et la taille des tumeurs coliques, corrélés à une diminution de l’abondance fécale de V. parvula. La BBR a également atténué l’expression de BLyS et l’infiltration de lymphocytes B induites par V. parvula. Chez les patients, la concentration sérique de BLyS a diminué après prise de BBR.
Conclusion
Cette étude identifie V. parvula comme une bactérie « pilote » du CCR, favorisant la progression adénome–carcinome via l’activation de BLyS et l’infiltration de lymphocytes B. La BBR inhiberait directement V. parvula et ses effets pro-carcinogènes, offrant une piste préventive prometteuse. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents.
doi: 10.1097/CM9.0000000000002752