Intégration de la métabolomique et de la transcriptomique révèle les principales voies métaboliques et les biomarqueurs potentiels impliqués dans le diabète de type 2 chez les souris vieillissantes
Le vieillissement est un processus biologique naturel entraînant des altérations significatives de la capacité métabolique humaine. Parmi les troubles métaboliques associés à l’âge, le syndrome métabolique constitue un facteur clé dans le développement du diabète de type 2 (DT2). Ces dernières années, le DT2 s’est imposé comme l’une des dix principales causes de mortalité mondiale. Notamment, plus de 25 % des individus âgés de 65 ans et plus sont affectés par cette pathologie. Le foie, organe métabolique central, joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie. Cependant, les dysrégulations hépatiques sont étroitement liées à la pathogenèse du DT2. Peu d’études se sont focalisées sur les désordres métaboliques hépatiques chez les sujets âgés diabétiques, soulignant la nécessité d’investigations via des approches omiques. Cette étude combine métabolomique et transcriptomique pour identifier des métabolites et gènes altérés dans le foie de souris vieillissantes atteintes de DT2, fournissant une base théorique pour le traitement des patients âgés.
Matériels et méthodes Dix souris mâles Kunming (KM) de 8 semaines et vingt de 20 semaines ont été obtenues de l’animalerie SPF de l’Université de Médecine Chinoise du Gansu. Les souris jeunes (8 semaines) et vieilles non diabétiques (20 semaines, n=10) ont reçu un régime standard, tandis que le groupe DT2 (n=10) a été soumis à un régime hyperglucidique-hyperlipidique pendant 28 jours. À partir du 29ᵉ jour, le groupe DT2 a reçu des injections intrapéritonéales de streptozotocine (70 mg/kg/jour, 3 jours), les autres groupes recevant un placebo salin. Les paramètres glycémiques et morphologiques ont été mesurés avant euthanasie par dislocation cervicale, conformément aux directives du comité d’éthique institutionnel.
Résultats Les souris DT2 ont présenté une polydipsie, une polyphagie et une stagnation pondérale, avec une glycémie à jeun >20 mmol/L. L’histologie hépatique (coloration H&E et PAS) a révélé une dégénérescence cellulaire, une désorganisation architecturale et une accumulation de glycogène dans le groupe DT2. L’analyse métabolomique (HPLC-QTOF-MS) a identifié 64 métabolites différentiellement exprimés, associés à 39 voies métaboliques modifiées (analyse MetPA). Parallèlement, le profil transcriptomique a mis en évidence 3131 gènes surexprimés et 2486 sous-exprimés chez les souris DT2, enrichis dans 57 voies de signalisation KEGG (dont le métabolisme des glucides, lipides et acides aminés). L’intégration multi-omique via IMPaLA a révélé 31 voies communes, incluant des perturbations de la résistance à l’insuline et des voies énergétiques.
Discussion Cette étude démontre que le DT2 chez les souris vieillissantes s’accompagne d’une reprogrammation métabolique hépatique majeure, caractérisée par : 1) une dysrégulation du stockage et de la libération du glycogène, 2) une altération du cycle de l’urée et du métabolisme des acides gras, 3) une activation des voies pro-inflammatoires et de stress oxydatif. Les perturbations coordonnées des réseaux glucidiques (p.ex. pentose phosphate) et lipidiques (p.ex. synthèse des céramides) suggèrent un couplage entre l’insulinorésistance et le dysfonctionnement mitochondrial.
Conclusion L’approche intégrative révèle des cibles thérapeutiques potentielles pour le DT2 gériatrique, notamment les enzymes clés du métabolisme intermédiaire et les régulateurs transcriptionnels de l’homéostasie énergétique. Ces résultats nécessitent une validation fonctionnelle in vivo, mais ouvrent des perspectives pour des interventions ciblant spécifiquement les perturbations métaboliques liées au vieillissement dans le DT2.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001554