Inhibiteurs radio-marqués de la protéine d’activation des fibroblastes dans l’évaluation de la fibrose myocardique
La fibrose myocardique, caractérisée par un dépôt excessif de protéines de la matrice extracellulaire (MEC) dans le cœur, représente un processus pathologique clé sous-jacent à la progression de l’insuffisance cardiaque (IC). Malgré les progrès en imagerie cardiovasculaire, les outils non invasifs pour identifier et quantifier précisément la fibrose myocardique restent limités. Bien que l’imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) soit l’étalon-or pour détecter les lésions fibrotiques via le rehaussement tardif au gadolinium (RTG) et la fraction du volume extracellulaire (ECV), sa spécificité est compromise par des pathologies non fibrotiques telles que l’œdème inflammatoire ou les dépôts protéiques. Cette limite souligne le besoin de modalités d’imagerie complémentaires ciblant directement les mécanismes moléculaires de la fibrose.
Au cœur de la pathogenèse de la fibrose myocardique se trouve l’activation des fibroblastes cardiaques, qui passent d’un état quiescent de maintien de la MEC à un phénotype prolifératif, migratoire et sécréteur de MEC sous l’effet de stimuli pathologiques. Les fibroblastes activés expriment la protéine d’activation des fibroblastes (FAP), une sérine protéase transmembranaire aux activités dipeptidyl peptidase et endopeptidase. Notamment, la FAP est absente dans les tissus sains mais apparaît transitoirement lors de la cicatrisation et de manière persistante lors du remodelage fibrotique. Ce profil d’expression unique positionne la FAP comme un biomarqueur prometteur pour l’imagerie de la fibrose active. Les inhibiteurs de la FAP radiomarqués (FAPI), incluant le ⁶⁸Ga-FAPI-04, le ⁶⁸Ga-FAPI-46 et l’Al¹⁸F-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacétique (NOTA)-FAPI, ont démontré une haute spécificité de liaison à la FAP. Ces traceurs présentent une clairance sanguine rapide, une fixation minimale dans les tissus sains et des ratios cible/fond élevés, permettant une visualisation précise de l’activation fibroblastique par tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/TDM).
Fondements physiopathologiques de l’imagerie ciblant la FAP
Dans des conditions physiologiques, les fibroblastes cardiaques maintiennent l’homéostasie de la MEC, assurant une contractilité myocardique adéquate et l’intégrité vasculaire coronarienne. Des stress pathologiques tels que l’ischémie, la surcharge pressionnelle ou les insultes inflammatoires perturbent cet équilibre, déclenchant l’activation des fibroblastes et le dépôt excessif de MEC. Les fibroblastes activés sécrètent la FAP, qui favorise le remodelage tissulaire via la dégradation des composants de la MEC et la libération de facteurs de croissance. L’expression de la FAP est étroitement liée à la phase fibrogénique de la réparation lésionnelle, en faisant un biomarqueur temporel de la fibrose active plutôt que du tissu cicatriciel statique.
L’émergence de l’imagerie TEP/TDM ciblant la FAP exploite cette spécificité temporelle. Les FAPI, des inhibiteurs à petites molécules conçus pour se lier à la FAP avec une affinité nanomolaire, sont internalisés après liaison, prolongeant la rétention du traceur dans les sites fibrotiques. Des études précliniques sur des modèles rongeurs d’infarctus du myocarde (IM) ont montré que le ⁶⁸Ga-FAPI-04 s’accumule sélectivement dans les zones frontières de l’infarctus, corrélant histologiquement avec les régions d’activation fibroblastique. Ces résultats ont été corroborés chez l’humain, où la fixation des FAPI dépassait la zone nécrotique identifiée par RTG, suggérant que l’expression de la FAP s’étend aux régions péri-infarctus en remodelage actif.
Applications cliniques dans les maladies cardiovasculaires
Infarctus du myocarde et remodelage post-infarctus
L’imagerie ciblant la FAP a été largement évaluée dans le remodelage post-IM. Dans une étude pivot de Varasteh et al., la TEP/TDM au ⁶⁸Ga-FAPI-04 sur un modèle d’IM chez le rat a révélé une fixation intense du traceur dans la zone frontière de l’infarctus, avec une fixation minimale dans le myocarde distant. L’imagerie fusionnée avec l’IRM a confirmé la concordance spatiale entre la fixation des FAPI et les régions infarctées, bien que l’autoradiographie ait indiqué une localisation préférentielle à la zone frontière. Des études humaines ont montré que l’intensité du signal FAPI corrèle avec les biomarqueurs de lésion myocardique, incluant les pics de créatine kinase (CK) et la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG). Notamment, les zones de fixation des FAPI dépassaient souvent la taille de l’infarctus définie par RTG, soulignant leur capacité à détecter la fibrogenèse en cours au-delà des cicatrices établies.
Diekmann et al. ont rapporté que la TEP/TDM au ⁶⁸Ga-FAPI chez des patients en phase aiguë d’IM identifiait des schémas d’activation fibroblastique prédictifs d’un remodelage ventriculaire défavorable. Les patients présentant de plus grandes régions exprimant la FAP ont montré un déclin progressif de la FEVG durant le suivi, indépendamment de la taille initiale de l’infarctus ou des paramètres d’IRM. Cette capacité pronostique positionne l’imagerie FAPI comme un outil novateur de stratification du risque et de suivi thérapeutique. Cependant, des incohérences persistent—Kessler et al. ont observé de fortes corrélations entre le volume d’activation fibroblastique et la FEVG, tandis que Xie et al. n’ont trouvé aucune association entre les taux circulants de FAP et le signal FAP en TEP, suggérant une dynamique compartimentée de la FAP.
Hypertension pulmonaire et surcharge pressionnelle
La surcharge pressionnelle due à l’hypertension pulmonaire (HP) induit une fibrose ventriculaire droite (VD), déterminant clé de l’insuffisance VD. Dans l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HAPi), la TEP/TDM au ⁶⁸Ga-FAPI-04 a révélé une fixation marquée dans la paroi libre du VD et les points d’insertion, régions associées histologiquement à une fibrose interstitielle. Comparativement, le RTG chez les patients HAPi était limité au septum, soulignant la supériorité de la FAPI pour détecter la fibrose diffuse. De même, les patients atteints d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC) présentaient des signaux FAPI élevés dans le VD, corrélant avec les cartographies T1 en IRM mais pas avec le RTG. Ces résultats suggèrent que la TEP/TDM FAPI surpasse le RTG dans la détection précoce des changements fibrotiques lors de surcharge pressionnelle ventriculaire.
La cardiopathie hypertensive, caractérisée par une fibrose ventriculaire gauche (VG), active également la FAP. Des rapports de cas décrivent une fixation diffuse du ⁶⁸Ga-FAPI dans le myocarde VG de patients hypertendus, notamment dans les régions d’hypertrophie concentrique. Ce schéma correspond aux preuues histopathologiques d’expression de la FAP dans les fibroblastes périvasculaires et interstitiels sous stress pressionnel chronique.
Cardiotoxicité chimio-induite et myocardites
Les applications émergentes de l’imagerie FAPI incluent la détection des lésions myocardiques induites par la chimiothérapie ou l’immunothérapie. Dans un cas rapporté par Totzeck et al., un patient sous chimiothérapie pour un adénocarcinome pancréatique a développé une fixation myocardique diffuse au ⁶⁸Ga-FAPI, indicative d’une cardiotoxicité subclinique. De même, Finke et al. ont identifié des signaux FAPI intenses chez des patients atteints de myocardite liée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), tandis que les patients asymptomatiques ne montraient aucune fixation cardiaque. Ces observations suggèrent que la TEP/TDM FAPI permettrait une détection précoce des dommages myocardiques thérapeutiques, guidant les interventions cardioprotectrices.
Une étude à grande échelle de Heckmann et al. portant sur 229 patients cancéreux a révélé que les facteurs de risque cardiovasculaire—hypertension, diabète, antécédents d’IC—corrélaient avec des signaux FAPI myocardiques élevés. Les patients présentant des risques multiples avaient une fixation significativement plus élevée que ceux avec un risque isolé, impliquant l’activation de la FAP comme marqueur de stress myocardique cumulatif.
Cardiomyopathies
Des preuues préliminaires soutiennent l’utilisation des FAPI dans les cardiomyopathies dilatées (CMD) et l’amylose cardiaque. Dans la CMD, une fixation focale du ⁶⁸Ga-FAPI-04 dans la paroi inférieure du VG correspondait à des régions de fibrose interstitielle à la biopsie. Les patients atteints d’amylose cardiaque présentaient une fixation myocardique diffuse et hétérogène, distincte des motifs de RTG typiques des dépôts amyloïdes. Ces résultats précoces soulignent le potentiel des FAPI pour caractériser les phénotypes fibrotiques dans diverses cardiomyopathies.
Avantages par rapport à l’imagerie conventionnelle
L’IRM reste indispensable pour la caractérisation tissulaire haute résolution, notamment dans la délimitation des cicatrices et la quantification de l’ECV. Cependant, la TEP/TDM FAPI offre des avantages uniques :
- Spécificité pour la fibrose active : Contrairement à l’IRM, qui ne distingue pas fibrose, œdème ou dépôts protéiques, les FAPI ciblent directement l’activation fibroblastique.
- Détection précoce : L’expression de la FAP précède le dépôt de MEC, permettant d’identifier l’activité fibrogénique avant la cicatrisation irréversible.
- Quantification de l’activité maladie : Les paramètres semi-quantitatifs comme les valeurs standardisées de fixation (SUV) permettent un suivi longitudinal de la fibrogenèse.
- Imagerie corporelle totale : L’évaluation simultanée de l’expression extracardiaque de la FAP (ex. tumeurs, fibrose systémique) facilite le staging complet.
Implications thérapeutiques
Au-delà du diagnostic, les radiopharmaceutiques FAPI présentent un potentiel thérapeutique. Le ratio cible/fond élevé et la rétention prolongée des FAPI suggèrent leur faisabilité pour la radiothérapie ciblée. Des études précliniques proposent d’utiliser des isotopes émetteurs β (ex. ¹⁷⁷Lu ou ⁹⁰Y) conjugués aux FAPI pour délivrer une radiation localisée aux fibroblastes activés, atténuant la fibrogenèse. Des innovations comme les cellules T CAR modifiées par ARNm ciblant la FAP soulignent son double rôle comme cible diagnostique et thérapeutique.
Limitations et perspectives futures
Malgré des résultats prometteurs, les preuues actuelles sont limitées par de petits échantillons, des populations hétérogènes et un suivi restreint. Les questions clés non résolues incluent :
- La discordance entre les taux circulants de FAP et son expression tissulaire.
- La signification biologique des schémas de fixation FAPI s’étendant au-delà des cicatrices IRM.
- La valeur pronostique des paramètres FAPI sur le long terme.
Des essais multicentriques avec des protocoles d’imagerie standardisés et une validation histopathologique sont nécessaires pour établir la TEP/TDM FAPI comme outil clinique de routine. De plus, des comparaisons avec des biomarqueurs émergents (ex. propéptides du collagène) pourraient clarifier son rôle dans l’évaluation de la fibrose.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002590