Importance de l’épissage alternatif dans les cellules cancéreuses
L’épissage alternatif est un processus hautement régulé dans les cellules humaines, permettant à un gène unique de produire plusieurs isoformes protéiques. Découvert par Walter en 1978, ce mécanisme concerne plus de 90 % des gènes humains, comme l’ont révélé les technologies de séquençage de nouvelle génération. Le spliceosome, composé de cinq particules ribonucléoprotéiques nucléaires petites (snRNP : U1, U2, U4, U5 et U6), orchestre ce processus en reconnaissant les séquences consensus aux jonctions exon-intron. Des enhancers et silencers situés dans les exons ou introns régulent également la liaison de facteurs d’épissage, influençant la reconnaissance des exons. Parmi ces facteurs, la famille des hétérogènes ribonucléoprotéines nucléaires (hnRNP) et celle des protéines riches en sérine/arginine (SR) jouent des rôles antagonistes dans la régulation de l’épissage.
L’épissage alternatif peut se manifester sous plusieurs formes : saut d’exon, rétention d’intron, sites donneurs/accepteurs alternatifs, exons mutuellement exclusifs, promoteurs alternatifs et polyadénylation alternative. Ces variations génèrent des transcrits différents, modifiant les niveaux d’expression génique et la fonctionnalité des protéines. Bien que bénéfique pour la diversité protéique, l’épissage alternatif peut aussi contribuer à des pathologies, dont le cancer.
Épissage alternatif et caractéristiques des cellules cancéreuses
Le cancer se définit par des traits distinctifs, notamment la signalisation proliférative soutenue, l’évasion des suppresseurs de croissance, la résistance à la mort cellulaire, l’immortalité réplicative, l’induction de l’angiogenèse, l’activation de l’invasion et des métastases, la reprogrammation du métabolisme énergétique et l’évasion de la destruction immunitaire. L’épissage alternatif joue un rôle clé dans ces processus, favorisant la tumorigenèse, la progression cancéreuse et la résistance aux thérapies.
Maintien des signaux de prolifération
Les cellules cancéreuses prolifèrent de manière autonome, souvent indépendamment des facteurs de croissance. La voie RAS/RAF/ERK, impliquant KRAS, est cruciale dans les tumeurs épithéliales. Le variant d’épissage CD44v6 de CD44 stimule la prolifération via une boucle de rétroaction positive avec l’activation de RAS/MAPK. La surexpression de CD44v6 est associée à la tumorigenèse dans les cancers du côlon, du sein, de l’ovaire et du pancréas. La voie Wnt/β-caténine, régulant le facteur d’épissage PTBP1, amplifie également la prolifération dans les cancers colorectaux.
Évasion des suppresseurs de croissance
Les cellules cancéreuses inactivent les gènes suppresseurs de tumeurs. Dans les hépatocarcinomes, la signalisation RAS active AKT et induit l’épissage SRSF1-dépendant de l’isoforme SV1 de KLF6, un variant cytoplasmique inactif de ce suppresseur. La surexpression de SRSF3 contrecarre la sénescence médiée par p53β via la régulation de l’épissage alternatif.
Résistance à la mort cellulaire
L’apoptose est une barrière naturelle contre le cancer. Dans les cancers du poumon, la phosphorylation d’hnRNPL par AKT génère l’isoforme anti-apoptotique Casp-9b. Dans les hépatocarcinomes, le variant SVHB de SVH interagit avec p53 pour induire l’apoptose. Sa suppression accélère la mort cellulaire, suggérant une stratégie thérapeutique potentielle.
Immortalité réplicative
Les cellules cancéreuses maintiennent leurs télomères via la télomérase. La voie Wnt régule hTERT, composant clé de la télomérase. L’épissage alternatif d’hTERT produit hTERTα (inhibiteur) et hTERTβ (dégradation de l’ARNm). Leur dysrégulation est observée dans les syndromes myélodysplasiques et le mélanome.
Induction de l’angiogenèse
L’angiogenèse tumorale est vitale pour l’approvisionnement en nutriments. Le VEGF, facteur angiogénique majeur, est régulé par épissage alternatif. L’isoforme anti-angiogénique VEGF165b est sous-exprimé dans les cancers colorectaux, corrélé à un mauvais pronostic. À l’inverse, VEGF165 (pro-angiogénique) est surexprimé dans le cancer de la prostate et inhibé par SRPK1.
Invasion et métastases
La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) facilite les métastases. Les variants d’épissage de CD44 (CD44v et CD44s) régulent la TEM. Dans le cancer du sein, CD44v promeut la TEM, tandis que CD44s active Akt. Les régulateurs d’épissage ESRP1 et ESRP2 modulent également ce processus.
Reprogrammation métabolique
Les cellules cancéreuses adoptent la glycolyse aérobie. Les variants PKM1 (phosphorylation oxydative) et PKM2 (glycolyse) influencent le métabolisme. La surexpression de PKM2, observée dans le glioblastome et le cancer du poumon, favorise la prolifération tumorale.
Évasion immunitaire
Les cellules cancéreuses modulent les réponses immunitaires. L’épissage alternatif d’IRF-1 et de CD45 influence les fonctions immunitaires. Les protéines hnRNP et des facteurs comme SF2/ASF participent à cette modulation.
Épissage alternatif et microenvironnement tumoral
Le microenvironnement tumoral (hypoxie, ROS, osmolarité, facteurs de croissance, matrice extracellulaire) influence l’épissage. L’hypoxie module l’épissage via HIF, tandis que les ROS et l’hyperosmolarité affectent l’activité des facteurs d’épissage. Les facteurs de croissance (EGF, HGF, TGF-β, IGF) et la remodelage de la matrice extracellulaire induisent des changements d’épissage favorisant la progression tumorale.
Thérapies ciblant l’épissage alternatif
Cibler l’épissage alternatif offre des perspectives thérapeutiques. Les oligonucleotides antisens (ASO) bloquent des sites d’épissage ou empêchent la liaison de facteurs, redirigeant l’épissage vers des isoformes souhaités. Les inhibiteurs de spliceosome (Spliceostatine A, Sudemycines) montrent une cytotoxicité dans les leucémies.
Conclusions
L’épissage alternatif est un mécanisme central dans le cancer, influençant la tumorigenèse, la progression et la résistance aux traitements. Son étude ouvre la voie à de nouvelles thérapies et biomarqueurs. Les approches ciblant l’épissage alternatif, conventionnelles ou émergentes, pourraient améliorer la prise en charge des cancers.
doi : 10.1097/CM9.0000000000000542