Implication et implications thérapeutiques du dysfonctionnement de la barrière épithéliale des voies respiratoires dans l’inflammation de type 2 de l’asthme
L’inflammation de type 2 est une réponse immunitaire complexe jouant un rôle central dans la pathogenèse de plusieurs maladies allergiques, notamment la rhinite allergique, l’asthme allergique, la dermatite atopique et la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux. Cette inflammation cible principalement les helminthes parasitaires, visant à prévenir leur infiltration tissulaire et à induire leur expulsion. Des recherches récentes ont mis en évidence le rôle critique du dysfonctionnement de la barrière épithéliale dans le développement de l’inflammation de type 2, en particulier dans l’asthme. Ce dysfonctionnement pourrait expliquer la prévalence croissante de l’asthme à l’échelle mondiale, y compris en Chine. L’« hypothèse de la barrière épithéliale » a gagné en importance, proposant que des barrières épithéliales perméables entraînent une dysbiose microbienne, une translocation bactérienne et le développement d’une inflammation tissulaire. Ainsi, les stratégies visant à prévenir l’altération de la barrière épithéliale et à favoriser sa restauration émergent comme des approches thérapeutiques prometteuses pour l’asthme.
Inflammation de type 2 et son rôle dans l’asthme
L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires touchant plus de 300 millions de personnes dans le monde, avec des variations significatives de prévalence entre les pays. En Chine, la prévalence de l’asthme chez les personnes de plus de 20 ans est de 4,2 %, selon une enquête nationale récente. L’augmentation de l’asthme allergique contribue à la croissance mondiale des cas d’asthme. L’inflammation de type 2 est la réponse immunitaire sous-jacente à l’asthme allergique, caractérisée par l’activation des éosinophiles, mastocytes, basophiles, lymphocytes T auxiliaires CD4+ de type 2 (Th2), cellules lymphoïdes innées de groupe 2 (ILC2) et cellules B mémoires exprimant les immunoglobulines E (IgE).
L’inflammation de type 2 est régulée par les cellules Th2, qui sécrètent l’interleukine (IL)-4, l’IL-5 et l’IL-13. Ces cytokines promeuvent les caractéristiques clés de l’asthme : éosinophilie, hypersécrétion de mucus, hyperréactivité bronchique (HRB), production d’IgE et susceptibilité aux exacerbations. Cliniquement, les agents biologiques ciblant l’inflammation de type 2, comme les anticorps monoclonaux anti-IgE (omalizumab), anti-IL-5 (mépolizumab, réslizumab), anti-récepteur α de l’IL-5 (bénralizumab) et anti-récepteur α de l’IL-4 (dupilumab), ont démontré une efficacité remarquable dans le traitement de l’asthme modéré à sévère. De plus, des biologiques ciblant des médiateurs pro-inflammatoires en amont, comme la thymic stromal lymphopoietin (TSLP) et l’IL-33, sont en cours d’évaluation clinique.
Dysfonctionnement de la barrière épithéliale et maladies allergiques
Le dysfonctionnement de la barrière épithéliale est impliqué dans le développement de diverses maladies allergiques. Des perturbations structurelles et fonctionnelles de la barrière épithéliale des voies respiratoires sont observées dans les maladies respiratoires allergiques et inflammatoires, comme l’asthme, la rhinite allergique et la rhinosinusite chronique. Dans l’asthme allergique, les lésions épithéliales sont associées à des défauts des jonctions serrées (JS) et une diminution des jonctions d’adhérence. Par exemple, l’expression des molécules de JS, comme l’occludine et la zonula occludens (ZO)-1, est réduite chez les patients atteints de rhinite allergique par rapport aux témoins sains, corrélant avec la sévérité de la maladie.
Dans la dermatite atopique (DA), le dysfonctionnement de la barrière cutanée est une caractéristique fondamentale, les mutations de perte de fonction de la filaggrine (FLG) représentant le facteur de risque génétique le plus fort. La déficience en FLG altère la différenciation des kératinocytes, réduit les seuils inflammatoires aux irritants et haptènes, et favorise la pénétration percutanée des microbes et allergènes. Un dysfonctionnement des JS a également été rapporté dans la DA, augmentant le risque d’allergies alimentaires et d’asthme allergique. De plus, les lésions cutanées peuvent induire une expansion des mastocytes intestinaux via l’axe peau-intestin, médiée par l’IL-33, l’IL-25 et les ILC, entraînant une perméabilité intestinale accrue et une sensibilisation aux allergènes alimentaires.
L’« hypothèse de la barrière épithéliale » suggère qu’une exposition accrue à des agents nocifs pour la barrière épithéliale, liés à l’industrialisation, l’urbanisation et les modes de vie modernes, sous-tend l’augmentation des affections allergiques, auto-immunes et autres maladies chroniques. Près de deux milliards de personnes sont affectées par des maladies initiées ou exacerbées par ces agents. Le développement de barrières épithéliales perméables entraîne une dysbiose microbienne, une translocation bactérienne et une micro-inflammation tissulaire, contribuant à la pathogenèse de diverses maladies.
Composants cellulaires et moléculaires de la barrière épithéliale des voies respiratoires
L’épithélium des voies respiratoires est une structure pseudostratifiée composée de cellules ciliées, de cellules caliciformes sécrétrices de mucus, de cellules basales et de cellules de Clara. Des cellules spécialisées, comme les cellules neuroendocrines, les cellules chimiosensorielles solitaires et les ionocytes, sont également présentes. Les cellules basales, semblables à des cellules souches, se différencient en cellules ciliées, caliciformes ou autres cellules spécialisées. Elles ancrent l’épithélium à la membrane basale via des hémidesmosomes.
Les cellules ciliées participent à la clairance mucociliaire. Les cellules caliciformes sécrètent du mucus piégeant les substances exogènes. Les cellules de Clara, non ciliées, se différencient en cellules ciliées ou caliciformes après une lésion. Les cellules neuroendocrines, localisées aux bifurcations des voies aériennes, contiennent des neuropeptides et agissent comme chimiorécepteurs. Les cellules chimiosensorielles solitaires régulent l’immunité de type 2 et produisent de l’IL-25. Les ionocytes, exprimant fortement le CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), modulent l’assemblage des JS et la fonction barrière.
La barrière épithéliale comprend des barrières chimiques (mucus) et physiques (JS, jonctions d’adhérence, desmosomes). Ces structures régulent la perméabilité épithéliale, la prolifération et la différenciation cellulaires.
Évaluation de la fonction de la barrière épithéliale
L’évaluation de la perméabilité épithéliale, via la perte d’eau transépidermique ou des traceurs comme le mannitol, est cruciale. Les biopsies tissulaires et les examens cytologiques analysent spécifiquement les structures jonctionnelles, mais sont invasifs. Des biomarqueurs comme la protéine CC16 (marqueur de dommage épithélial) et la zonuline (régulatrice des JS) sont étudiés. La spectroscopie d’impédance électrique offre une méthode non invasive pour évaluer l’intégrité de la barrière cutanée, avec un besoin de dispositifs similaires pour les muqueuses.
Allergènes et facteurs environnementaux altérant la barrière épithéliale
Les aéroallergènes (acariens, pollens, champignons), les polluants (fumée de cigarette, particules diesel, ozone), les détergents et les virus (rhinovirus, SARS-CoV-2) perturbent la barrière épithéliale. Les protéases des acariens (Der p1) clivent l’occludine, augmentant la perméabilité. Les pollens altèrent les JS via des protéases agissant sur l’E-cadhérine et les claudines. La fumée de cigarette et l’ozone modulent l’expression des protéines jonctionnelles. Les microplastiques et les nanoparticules affectent l’intégrité intestinale et respiratoire. Les virus endommagent les JS, facilitant l’invasion et l’inflammation.
Rôle du dysfonctionnement de la barrière dans l’inflammation de type 2 de l’asthme
La perméabilité épithéliale accrue permet la pénétration d’allergènes, activant les récepteurs de reconnaissance (PRR) et la libération d’alarmines (IL-25, IL-33, TSLP). Ces médiateurs recrutent les ILC2 et les cellules dendritiques (DC), favorisant une réponse Th2 et la production d’IgE. L’IL-4 et l’IL-13 aggravent le dysfonctionnement barrière et l’inflammation, créant un cercle vicieux. La restauration de l’intégrité épithéliale atténue l’inflammation dans les modèles expérimentaux.
Mécanismes moléculaires de la disruption de la barrière
Les allergènes (acariens, blattes), les cytokines (TNF-α, IL-13) et les polluants activent des voies de signalisation pro-inflammatoires (PAR, Src, voies de mort cellulaire). L’IL-13 cible les JS, mais participe aussi à la réparation via son récepteur IL-13Rα2. Les processus de mort cellulaire (pyroptose, nécroptose) et le stress oxydatif contribuent à la dysfunction barrière.
Stratégies de restauration de la barrière épithéliale
Des approches thérapeutiques prometteuses incluent :
- Agents pharmacologiques : corticostéroïdes (dexaméthasone), agonistes β2 (LABA), montélukast, inhibiteurs d’histone déacétylase.
- Immunothérapie allergénique (AIT) : restaure l’intégrité épithéliale en inhibant l’IL-25 et le stress du réticulum endoplasmique.
- Modulateurs microbiens : acides gras à chaîne courte (butyrate), probiotiques.
- Nouvelles cibles : ADN CpG, adrénomédulline, inhibition de la méthylation, thérapies géniques (PARK2).
Perspectives
Les recherches futures devront élucider :
- Les interactions entre l’exposome (virus, polluants, microbiote) et la barrière épithéliale.
- Les biomarqueurs de dysfunction barrière dans l’asthme.
- Les stratégies innovantes de réparation épithéliale utilisant des modèles d’organoïdes et le séquençage unicellulaire.
- Le développement de lignes directrices internationales pour réduire l’exposition aux agents nocifs et promouvoir la santé environnementale.
Conclusions
Le dysfonctionnement de la barrière épithéliale est un pilier central de la pathogenèse de l’asthme, favorisant l’inflammation de type 2 via des mécanismes complexes. Les thérapies ciblant la restauration barrière, combinées à une réduction de l’exposition aux facteurs environnementaux, offrent des perspectives cliniques prometteuses pour améliorer la prise en charge de l’asthme.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001983