Implication du sulfure d’hydrogène dans la progression de la fibrose rénale
La maladie rénale chronique (MRC) constitue un défi mondial majeur en santé publique, touchant environ 11 % de la population mondiale. La fibrose rénale, caractéristique centrale de la MRC, implique le remplacement irréversible du tissu rénal fonctionnel par du tissu cicatriciel, sous l’effet d’interactions complexes entre composants cellulaires et voies de signalisation. Malgré les thérapies actuelles qui ralentissent la progression de la maladie, il reste un besoin non satisfaisant de traitements capables d’arrêter ou d’inverser la fibrose. Des recherches récentes mettent en évidence le sulfure d’hydrogène (H₂S), une molécule gazeuse de signalisation, comme agent thérapeutique potentiel ciblant les mécanismes pathologiques multiples sous-jacents à la fibrose rénale.
Le sulfure d’hydrogène : une molécule de signalisation aux effets multiples
Autrefois considéré comme un gaz toxique, l’H₂S est désormais reconnu comme un régulateur endogène clé des processus physiologiques et pathologiques. Il est synthétisé enzymatiquement à partir de la L-cystéine et de la D-cystéine via la cystathionine β-synthase (CBS), la cystathionine γ-lyase (CSE) et la 3-mercaptopyruvate sulfurtransférase (3-MST) dans le rein. La CBS prédomine dans les tubules proximaux, tandis que la CSE est exprimée dans les cellules endothéliales glomérulaires, les cellules mésangiales et les podocytes. La dysrégulation de ces enzymes est corrélée à la progression de la MRC, comme observé dans la néphropathie diabétique et les lésions rénales hypertensives, où le stress oxydatif et l’hyperhomocystéinémie réduisent la production d’H₂S.
L’H₂S exerce des effets pléiotropes, incluant la vasodilatation, la régulation du débit de filtration glomérulaire (DFG), l’excrétion sodique et la détection de l’oxygène. Il module également des mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation de l’ADN et la désacétylation des histones, influençant des gènes comme la CSE. Dans des modèles de MRC, un déficit en H₂S aggrave les lésions rénales, tandis que sa supplémentation atténue la fibrose en ciblant l’inflammation, le stress oxydatif, l’activation des fibroblastes et le remodelage vasculaire.
Mécanismes de l’H₂S dans l’atténuation de la fibrose rénale
1. Suppression de l’inflammation
L’inflammation initie et perpétue la fibrose rénale. Dans les modèles d’obstruction unilatérale de l’uretère (UUO), de faibles doses d’H₂S réduisent l’infiltration des macrophages CD68+ et favorisent la polarisation des macrophages vers le phénotype anti-inflammatoire M2. L’H₂S régule à la baisse les cytokines pro-inflammatoires, notamment le TNF-α, l’IL-1β et la MCP-1, tout en inhibant la voie NF-κB. Dans la néphropathie diabétique, l’H₂S inverse l’inflammation induite par l’angiotensine II (Ang II) via la modulation épigénétique du miR-129. Ces actions anti-inflammatoires perturbent les interactions entre cellules immunitaires et fibroblastes, réduisant la libération de cytokines profibrotiques.
2. Atténuation du stress oxydatif
Le stress oxydatif, induit par les NADPH oxydases (NOX) et la dysfonction mitochondriale, est central dans la fibrose. L’H₂S neutralise les espèces réactives de l’oxygène (ROS), améliore les défenses antioxydantes (ex. : superoxyde dismutase, glutathion) et active le facteur Nrf2, régulateur majeur des gènes antioxydants. Chez les rats diabétiques induits par la streptozotocine (STZ), l’H₂S réduit l’expression rénale de NOX4 via l’activation de l’AMPK, limitant l’accumulation de protéines matricielles. De plus, l’H₂S régule positivement l’hème oxygénase-1 (HO-1) et la sirtuine 1 (SIRT1), contrecarrant les dommages oxydatifs.
3. Inhibition de l’activation des fibroblastes et de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)
Les myofibroblastes, dérivés des fibroblastes, péricytes et cellules tubulaires via la TEM, sont des contributeurs clés à la déposition de matrice extracellulaire (MEC). Le TGF-β1 active les fibroblastes via la phosphorylation de Smad2/3 et les voies MAPK. L’H₂S bloque la signalisation du TGF-β1 en supprimant la phosphorylation de Smad3, en augmentant Smad7 (un Smad inhibiteur) et en inhibant l’expression des récepteurs TGF-β I/II. Dans des modèles induits par l’Ang II, l’H₂S atténue la TEM en réduisant la translocation nucléaire de la β-caténine et la phosphorylation d’ERK. Enfin, l’H₂S régule à la baisse les métalloprotéinases matricielles (MMP-2 et MMP-9), qui dégradent la MEC mais favorisent paradoxalement la fibrose lors de lésions chroniques.
4. Amélioration du remodelage vasculaire et de l’hypertension
L’hypertension et la perte des capillaires péritubulaires accélèrent la fibrose. L’H₂S induit une vasodilatation en activant les canaux KATP dans les cellules musculaires lisses vasculaires, améliorant le flux sanguin rénal et l’oxygénation médullaire. Il inhibe également la prolifération et la calcification des cellules musculaires lisses en supprimant les voies ERK/MAPK et la différenciation ostéoblastique. Chez les rats Dahl sensibles au sel, les donneurs d’H₂S abaissent la pression artérielle en réduisant les niveaux d’angiotensine II et en inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). L’H₂S améliore aussi la dysfonction endothéliale via la modulation de la voie BMP4/COX-2, préservant ainsi la microvascularisation rénale.
5. Régulation du devenir des cellules tubulaires : apoptose, autophagie et régénération
Les lésions des tubules proximaux conduisent à la fibrose via l’apoptose, l’autophagie et une régénération défaillante. L’H₂S présente des effets contextuels : il favorise la régénération tubulaire post-ischémie/reperfusion mais réduit l’apoptose dans les modèles UUO. Dans les reins diabétiques, il inhibe l’autophagie en régulant à la baisse les voies AMPK et mTORC1, prévenant l’hypertrophie cellulaire et la surproduction de protéines matricielles. Cependant, un excès d’H₂S peut exacerber la néphrotoxicité induite par le cisplatine via le stress oxydatif, soulignant la nécessité d’un dosage précis.
Potentiel thérapeutique et translation clinique
Les donneurs d’H₂S sont classés en composés naturels (ex. : dérivés de l’ail) et synthétiques. Les premiers donneurs, comme le NaHS, libèrent l’H₂S rapidement mais transitoirement. Les donneurs à libération lente, tels que le GYY4137 et l’AP39 ciblant les mitochondries, offrent une délivrance prolongée avec moins d’effets secondaires. Les essais cliniques évaluant les thérapies à base d’H₂S incluent :
- SG-1002 (polysulfonate de sodium) : essai de phase II dans l’insuffisance cardiaque, montrant des effets antioxydants et anti-inflammatoires.
- IK-1001 (sulfure de sodium intraveineux) : testé pour la cardioprotection post-infarctus, mais limité par des défis analytiques.
- ATB-346 (AINS libérant de l’H₂S) : réduit la toxicité gastro-intestinale tout en conservant son efficacité.
Malgré des données précliniques prometteuses, des défis persistent concernant la pharmacocinétique des donneurs, la minimisation de la toxicité et la validation de biomarqueurs de biodisponibilité de l’H₂S. Une combinaison avec des inhibiteurs du SRAA ou des agents antifibrotiques (ex. : fluorofénidone) pourrait améliorer l’efficacité.
Limites et perspectives futures
Les études actuelles présentent des limitations méthodologiques, incluant des techniques de mesure imprécises de l’H₂S et des données contradictoires sur l’expression des enzymes. Par exemple, la localisation de la CSE dans les glomérules nécessite une clarification par des méthodes avancées comme la microdissection laser. De plus, le rôle dual de l’H₂S dans l’autophagie et l’apoptose mérite une exploration approfondie selon les stades de la maladie.
Les recherches futures devraient :
- Élucider les interactions de l’H₂S avec les régulateurs de la biogenèse mitochondriale (ex. : PGC-1α).
- Développer des donneurs d’H₂S ciblant spécifiquement le rein.
- Explorer la régulation épigénétique de l’H₂S dans la reprogrammation des fibroblastes.
- Valider des critères cliniques dans des cohortes de MRC, en se concentrant sur la régression de la fibrose et la préservation du DFG.
Conclusion
Le sulfure d’hydrogène émerge comme un candidat thérapeutique polyvalent pour la fibrose rénale, ciblant l’inflammation, le stress oxydatif, l’activation des fibroblastes et la dysfonction vasculaire. Les études précliniques soulignent son potentiel pour ralentir la progression de la MRC, mais sa translation clinique nécessite d’optimiser la pharmacocinétique et la spécificité des donneurs. Avec l’approfondissement des connaissances sur la biologie de l’H₂S, son intégration dans des thérapies combinatoires pourrait offrir une approche transformative pour combattre la fibrose rénale.
doi : 10.1097/CM9.0000000000000537