Implication des ARN longs non codants dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une destruction articulaire progressive, des complications systémiques et une réduction de l’espérance de vie. Malgré des avancées significatives dans la compréhension de sa pathogenèse et de son traitement, les mécanismes sous-jacents à la PR restent incomplètement élucidés. Les thérapies actuelles, incluant les traitements conventionnels et biologiques, présentent des limites, car la destruction articulaire persiste chez certains patients même après un traitement agressif. De plus, la toxicité associée aux agents immunosuppresseurs contribue au taux de mortalité élevé chez les patients atteints de PR. Ainsi, l’exploration des mécanismes moléculaires initiant et perpétuant la PR est cruciale pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Des recherches récentes ont mis en lumière les rôles régulateurs des ARN non codants (ARNnc) dans divers processus biologiques, incluant la pathogenèse de la PR. Parmi les ARNnc, les ARN longs non codants (ARNlnc), des transcrits de plus de 200 nucléotides, émergent comme des régulateurs clés de l’expression génique et des fonctions cellulaires. Cette revue résume les découvertes actuelles sur l’implication des ARNlnc dans la PR, en se concentrant sur leurs rôles dans les fonctions cellulaires, les voies de signalisation, et leur potentiel comme biomarqueurs et cibles thérapeutiques.
Classification et fonctions des ARNlnc
Les ARNlnc sont classés en cinq catégories selon leur localisation génomique relative aux gènes codant pour des protéines : ARNlnc intergéniques (lincARN), introniques, bidirectionnels, sens chevauchants et antisens naturels. Ces ARNlnc participent à un large éventail de processus biologiques, incluant la régulation épigénétique, le remodelage chromatinien, et les modifications transcriptionnelles et post-transcriptionnelles. La base de données GENCODE (version 31) recense 17 904 gènes d’ARNlnc chez l’humain, soulignant leur importance régulatrice potentielle.
ARNlnc dans les synoviocytes de type fibroblastique (FLS) de la PR
Les FLS sont des composants majeurs du tissu synovial dans la PR. Contrairement aux FLS normaux, les FLS de la PR présentent des phénotypes agressifs, incluant une prolifération, une migration, une invasion accrues et une apoptose réduite. Ces cellules produisent également des cytokines et des enzymes protéolytiques en abondance, favorisant l’inflammation locale et la dégradation de la matrice extracellulaire. Plusieurs ARNlnc ont été impliqués dans la régulation des fonctions biologiques des FLS de la PR.
ARNlnc LERFS
LERFS, un ARNlnc récemment identifié, est sous-exprimé dans les FLS de la PR. Il régule négativement la prolifération, la migration et l’invasion des FLS en interagissant avec hnRNP Q, une protéine liant l’ARN. Cette interaction réduit la stabilité ou la traduction des ARNm codant pour RhoA, Rac1 et Cdc42, impliqués dans la motilité cellulaire. La sous-expression de LERFS contribue à l’agressivité synoviale et à l’hyperplasie dans la PR.
ARNlnc C5T1lncRNA
C5T1lncRNA, situé dans la région TRAF1-C5, supprime l’ARNm de C5, une protéine détectée dans les articulations inflammées des patients PR. Les souris déficientes en C5 sont résistantes à l’arthrite induite par le collagène (CIA). Cependant, l’expression de C5T1lncRNA et de C5 dans les FLS de patients PR et d’arthrose (OA) est comparable, suggérant que son rôle dans la PR nécessite une validation supplémentaire.
ARNlnc GAPLINC
GAPLINC est surexprimé dans les FLS de la PR et favorise leur prolifération, migration et invasion. Il agit comme une éponge moléculaire pour miR-382-5p et miR-575, dont l’expression est corrélée négativement avec GAPLINC. Les analyses bioinformatiques suggèrent que GAPLINC régule des voies de signalisation comme MAPK, Ras et PI3K-Akt, impliquées dans la prolifération et la motilité cellulaires.
ARNlnc MALAT1
MALAT1 est sous-exprimé dans les FLS de la PR et supprime l’inflammation et la prolifération. Il inhibe la transcription de CTNNB1 en recrutant une méthyltransférase dans sa région promotrice, empêchant ainsi l’activation de la voie Wnt. MALAT1 favorise également l’apoptose des FLS en supprimant des protéines pro-apoptotiques comme la caspase-3, la caspase-9, Bax et Bcl-2.
ARNlnc-IL7R
LncRNA-IL7R est surexprimé dans les FLS de la PR, favorisant leur prolifération et supprimant l’apoptose. Il augmente la liaison d’EZH2 et H3K27me3 aux promoteurs de p16 et p21, inhibant leur transcription. Ce mécanisme contribue au phénotype agressif des FLS.
ARNlnc ITSN1-2
ITSN1-2 est surexprimé dans le tissu synovial et les FLS de la PR. Son inhibition réduit la prolifération et favorise l’apoptose. ITSN1-2 est corrélé positivement avec les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-17) et négativement avec l’IL-10. Il régule des voies associées à la PR, comme la voie NOD2.
ARNlnc ZFAS1
ZFAS1 promeut le phénotype invasif des FLS en augmentant l’activité des métalloprotéinases matricielles (MMP)-2 et MMP-9. Il supprime miR-27a, sous-exprimé dans le tissu synovial et les FLS de la PR, améliorant ainsi la migration et l’invasion cellulaires.
ARNlnc UCA1
UCA1 est sous-exprimé dans les FLS de la PR et favorise l’apoptose via l’activation de la caspase-3. Il régule l’apoptose via la voie Wnt6.
ARNlnc HOTAIR
L’expression de HOTAIR est contextuelle dans la PR : surexprimé dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et les exosomes sanguins, mais sous-exprimé dans les FLS et les ostéoclastes. HOTAIR supprime l’activation des MMP-2 et MMP-13 dans les FLS et les ostéoclastes, et inhibe l’inflammation dans les chondrocytes via la voie NF-κB/miR-138.
ARNlnc GAS5
GAS5 est sous-exprimé dans les FLS de la PR et favorise l’apoptose en activant les caspases-3/9 et en supprimant la voie PI3K/Akt. Cependant, son expression est variable dans les lymphocytes T et le sérum des patients, nécessitant des études complémentaires.
ARNlnc DILC
DILC est corrélé négativement avec l’IL-6 sérique et induit l’apoptose des FLS de la PR.
ARNlnc PVT1
PVT1 est surexprimé dans le tissu synovial de rats CIA et promeut la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β) dans les FLS. Il inhibe également l’apoptose et favorise la prolifération via la régulation de la méthylation de sirt6, un gène impliqué dans l’inflammation et la destruction osseuse.
ARNlnc dans les lymphocytes de la PR
Les lymphocytes T, en particulier les cellules Th1 et Th17, jouent un rôle central dans l’initiation de la PR via la libération de cytokines inflammatoires. Plusieurs ARNlnc régulent ces lymphocytes.
ARNlnc NEAT1
NEAT1, surexprimé dans la PR, induit la différenciation des cellules Th17 en stabilisant STAT3. Son inhibition protège contre le développement de l’arthrite chez les souris CIA.
ARNlnc-p21
LncRNA-p21, sous-exprimé dans la PR, supprime l’inflammation en séquestrant NF-κB. Le méthotrexate (MTX) restaure son expression, inhibant l’activation de NF-κB.
ARNlnc LOC100506036
LOC100506036, surexprimé dans les lymphocytes T périphériques de patients PR, promeut la production d’IFN-γ en supprimant la protéine SMPD1.
ARNlnc THRIL et RMRP
THRIL et RMRP, surexprimés dans les lymphocytes T de patients PR, sont proposés comme biomarqueurs de la PR. RMRP est également corrélé avec la durée de la maladie.
ARNlnc dans les macrophages dérivés de monocytes de la PR
Les macrophages du tissu synovial contribuent à la production de cytokines et à la destruction cartilagineuse. L’ARNlnc NTT, surexprimé dans les PBMC de patients PR non traités, promeut la différenciation des monocytes en macrophages via l’axe C/EBPβ/NTT/PBOV1, corrélé à une activité élevée de la maladie.
ARNlnc dans les chondrocytes de la PR
Les chondrocytes régulent le renouvellement de la matrice cartilagineuse. L’ARNlnc MEG3, sous-exprimé dans les chondrocytes induits par le LPS, inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-17, IL-23) et supprime la voie AKT-mTOR, favorisant la prolifération chondrocytaire.
ARNlnc dans les voies de signalisation de la PR
Voie NF-κB
LncRNA-p21 et lncRNA-COX2 régulent NF-κB. LncRNA-p21 séquestre l’ARNm de RelA, tandis que lncRNA-COX2 active les gènes de réponse primaire tardive après activation de NF-κB.
Voie RhoGTPases
LERFS interfère avec l’expression de RhoA, Rac1 et Cdc42 via hnRNP Q. MEG3 et MALAT1 pourraient également réguler ces GTPases dans les FLS de la PR.
Conclusion
Les ARNlnc jouent des rôles majeurs dans la pathogenèse de la PR en régulant la prolifération, la migration, l’apoptose et l’inflammation dans divers types cellulaires. Leur implication dans des voies clés comme NF-κB et RhoGTPases, ainsi que leur potentiel comme biomarqueurs et cibles thérapeutiques, en font des axes de recherche prometteurs. Des études approfondies permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie complexe.
doi : 10.1097/CM9.0000000000000755