Impact des fusions ALK non canoniques sur l’efficacité des thérapies ciblées dans le cancer du poumon non à petites cellules
Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente une cause majeure de mortalité liée au cancer dans le monde. La découverte de mutations actionnables, telles que les réarrangements du gène ALK (anaplastic lymphoma kinase), a révolutionné la prise en charge du CPNPC. Les réarrangements ALK, en particulier la fusion canonique EML4-ALK, sont bien étudiés et répondent efficacement aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant ALK. Cependant, avec l’avènement du séquençage de nouvelle génération (NGS), un nombre croissant de fusions ALK non canoniques a été identifié. Ces fusions impliquent des partenaires autres qu’EML4, et leur impact sur l’efficacité des ITK-ALK reste mal compris. Cette étude vise à évaluer systématiquement l’impact des fusions ALK non canoniques sur l’efficacité des thérapies ciblées dans le CPNPC, en comblant des lacunes critiques de la littérature existante.
Contexte et justification
Les réarrangements ALK sont présents dans 3 à 7 % des cas de CPNPC, la fusion canonique EML4-ALK étant la plus fréquente. Les thérapies ciblées, notamment les ITK-ALK, ont significativement amélioré le pronostic des patients atteints de CPNPC ALK-positif. Cependant, l’efficacité de ces traitements pourrait varier selon le partenaire de fusion ALK. Alors que l’impact des fusions ALK canoniques sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) a été largement étudié, le rôle des fusions non canoniques reste incertain. La plupart des études antérieures se sont concentrées sur les patients traités par crizotinib (ITK-ALK de première génération), avec des données limitées sur l’efficacité des ITK-ALK de deuxième génération, comme l’alectinib, chez les patients présentant des fusions ALK non canoniques.
Conception de l’étude et méthodologie
Cette étude rétrospective, menée au West China Hospital de l’Université du Sichuan, a été approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital. Elle inclut des patients atteints de CPNPC analysés par NGS basé sur l’ADN entre janvier 2016 et décembre 2020. Les critères d’inclusion étaient : (1) CPNPC confirmé histologiquement, (2) réarrangements ALK identifiés par NGS sur ADN, et (3) traitement par ITK-ALK. Les patients perdus de vue dans le mois suivant l’initiation du traitement ont été exclus. Les caractéristiques clinicopathologiques et les données de survie ont été recueillies à partir des dossiers médicaux, avec une date de point en janvier 2023. Les patients sans progression tumorale radiographique au dernier suivi ont été censurés.
Caractéristiques des patients
Parmi 2 231 patients dépistés, des fusions ALK ont été détectées chez 125 patients (taux de mutation de 5,6 %). Après application des critères, 56 patients traités par ITK-ALK ont été inclus. L’âge médian était de 51,5 ans (42,1–63,4 ans), avec 52 % de femmes. La majorité (96 %) avait un adénocarcinome. Quinze patients (27 %) ont reçu des ITK-ALK de deuxième génération (tous de l’alectinib). Les caractéristiques cliniques étaient similaires entre les groupes avec fusions ALK canoniques et non canoniques.
Variants de fusion ALK
Chez les 36 patients avec fusions canoniques, les variants EML4-ALK prédominants étaient V1 (33 %) et V3 (31 %). Parmi les 20 patients avec fusions non canoniques, les partenaires identifiés incluaient STRN, PDK1, STK17B et ACTN1. Sept patients présentaient des fusions impliquant des séquences intergéniques avec ALK. Onze partenaires/variants rares d’ALK ont été identifiés, reflétant la diversité des réarrangements non canoniques.
Efficacité du traitement
Les 56 patients ont été évalués. Dans le groupe des fusions canoniques, le taux de réponse objective (TRO) était de 58,3 %, et le taux de contrôle de la maladie (TCM) de 94,4 %. Dans le groupe des fusions non canoniques, le TRO et le TCM étaient respectivement de 70,0 % et 85,0 %, sans différence significative entre les groupes.
Survie
Le suivi médian était de 30,9 mois. La SSP médiane pour la cohorte était de 16,4 mois (IC 95 % : 8,4–24,4 mois), et la SG médiane n’était pas atteinte (IC 95 % : 61,6 mois–NA). Pour les fusions canoniques, la SSP médiane était de 15,6 mois (IC 95 % : 10,7–29,5 mois), contre 21,1 mois (IC 95 % : 9,0–NA) pour les non canoniques. Aucune différence significative de SSP (HR = 0,794 ; IC 95 % : 0,402–1,571 ; P = 0,509) ou de SG (HR = 1,179 ; IC 95 % : 0,407–3,411 ; P = 0,762) n’a été observée.
Analyses de sous-groupes
Aucune différence significative de SSP ou de SG n’a été observée selon la présence de métastases cérébrales initiales ou la génération d’ITK-ALK utilisée. Ces résultats étaient cohérents dans les sous-groupes avec ou sans métastases cérébrales, et entre les ITK-ALK de première et deuxième générations.
Discussion
Cette étude démontre que les fusions ALK non canoniques n’affectent pas significativement l’efficacité des ITK-ALK, indépendamment des métastases cérébrales ou de la génération d’ITK utilisée. Ces résultats corroborent l’hypothèse que la plupart des fusions ALK non canoniques détectées par NGS sur ADN produisent des protéines de fusion fonctionnelles, sensibles aux ITK-ALK. L’utilisation du NGS sur ADN, bien que limité pour les réarrangements complexes, reste un outil efficace pour identifier des fusions actionnables. Cependant, les études futures devraient valider ces fusions au niveau de l’ARN ou des protéines.
Limites
Les principales limites incluent le design rétrospectif, la petite taille de l’échantillon (surtout pour les ITK-ALK de deuxième génération), et l’absence de validation des fusions au niveau moléculaire. Des études prospectives plus vastes sont nécessaires.
Conclusion
En conclusion, les fusions ALK non canoniques ne compromettent pas l’efficacité des ITK-ALK dans le CPNPC. Ces résultats guideront les cliniciens dans la prise en charge de ces patients et soulignent l’utilité du NGS sur ADN pour identifier des cibles thérapeutiques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider la signification fonctionnelle de ces réarrangements.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002913