Impact de l’infection bactérienne et du microbiome intestinal sur le développement du cancer colorectal
Le cancer colorectal (CCR) constitue l’un des cancers les plus significatifs affectant la population mondiale, représentant plus de 0,57 million de décès annuels. Il s’agit du troisième cancer le plus fréquent à l’échelle mondiale et du deuxième en Chine. La progression du CCR suit un processus séquentiel, débutant par la transformation de tissus sains en polypes précancéreux ou adénomes dans le côlon. Ce dernier, habitat naturel d’une communauté bactérienne dynamique et hautement compétitive, héberge jusqu’à 100 billions de microorganismes. Le microbiome intestinal, englobant bactéries, virus, archées, champignons, leurs génomes et les conditions environnementales, joue un rôle crucial dans le maintien de la santé intestinale. Son dysfonctionnement peut entraîner une inflammation chronique et la production de métabolites carcinogènes, favorisant la néoplasie. Toutefois, les liens directs entre la colonisation microbienne et le risque de CCR restent à élucider, avec peu de preuves soutenant une connexion directe entre bactéries intestinales, leurs facteurs de virulence et le CCR sporadique humain.
Environ 20 % des cancers humains sont associés à des infections virales, bactériennes ou parasitaires. Bien que les recherches se soient principalement concentrées sur les infections virales, les infections bactériennes, notamment à Helicobacter pylori et leur lien avec le cancer gastrique, ont été moins étudiées. Salmonella enterica, pathogène intracellulaire gram-négatif affectant humains et animaux, représente un problème de santé publique majeur. Des études ont révélé des taux d’anticorps plus élevés contre la flagelline de Salmonella chez les cas de CCR et de lésions précancéreuses aux États-Unis et aux Pays-Bas par rapport aux témoins, suggérant un lien potentiel entre Salmonella et le CCR. Le tabagisme et des facteurs alimentaires, comme l’apport en fer, pourraient moduler cette association. Des modèles murins ont montré que l’infection par Salmonella, particulièrement des souches exprimant la protéine bactérienne AvrA, augmente l’incidence de tumeurs colorectales. De plus, AvrA est plus fréquemment détectée dans la muqueuse adjacente aux tumeurs humaines que chez les patients non cancéreux, indiquant son rôle dans la tumorigenèse.
Cette revue souligne les avancées dans la compréhension des rôles de l’infection bactérienne et du microbiome dans la physiopathologie du CCR, en utilisant l’infection à Salmonella comme étude de cas. Elle explore les contributions microbiennes aux « caractéristiques fondamentales du cancer » et aux mécanismes d’interactions hôte-microbe dans la tumorigenèse. Ces caractéristiques, définies par Hanahan et Weinberg, incluent la signalisation proliférative soutenue, l’évasion des suppresseurs de croissance, la résistance à l’apoptose, l’immortalité réplicative, l’angiogenèse et l’invasion-métastase. Les caractéristiques émergentes incluent le reprogrammation métabolique et l’évasion immunitaire. Les microbes participent au développement tumoral en créant un microenvironnement propice. Par exemple, Bacteroides fragilis est plus abondant dans les tumeurs de patients atteints de CCR et dans des modèles animaux.
La carcinogenèse colorectale implique une accumulation progressive de mutations chez des hôtes génétiquement susceptibles, menant à l’autonomie cellulaire. L’inflammation chronique et les infections contribuent au développement de nombreux cancers. Les patients atteints de maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) présentent un risque accru de CCR, et la présence bactérienne dans l’intestin semble cruciale dans la pathogenèse. Cependant, la question de savoir si les bactéries induisent une inflammation tumorigène ou causent directement le CCR chez l’humain reste irrésolue. La manipulation des voies de signalisation de l’hôte (p53, APC/β-caténine, NF-κB) par des effecteurs bactériens et des métabolites microbiens est un domaine d’intérêt majeur.
L’infection à Salmonella et son rôle dans les cancers gastro-intestinaux sont particulièrement notables. Aux États-Unis, plus d’un million de personnes sont infectées annuellement, principalement via des intoxications alimentaires. L’usage répandu d’antibiotiques aurait contribué à ce taux élevé. Les Salmonella, de la famille des Enterobacteriaceae, provoquent des symptômes variant d’une gastroentérite modérée à des infections systémiques sévères. Les états porteurs chroniques, avec excrétion bactérienne asymptomatique, constituent un mécanisme de transmission supplémentaire. Les modèles animaux montrent que les infections récurrentes à Salmonella réduisent la protection contre l’inflammation intestinale, accélérant le vieillissement moléculaire des enzymes protectrices. Des études séroépidémiologiques indiquent que l’incidence des infections non typhoïdiques à Salmonella est sous-estimée, avec des variations internationales significatives. Les séquelles chroniques incluent le syndrome de l’intestin irritable et les MICI. Des études scandinaves ont identifié un risque accru de MICI post-infection. Le statut de porteur de Salmonella Typhi est lié à un risque accru de cancer de la vésicule biliaire. Les titres d’anticorps contre Salmonella Typhimurium sont plus élevés chez les patients atteints de tumeurs colorectales, suggérant un lien avec la tumorigenèse. Des études néerlandaises et danoises rapportent une incidence accrue de CCR après infection, notamment avec le sérotype Enteritidis et dans le côlon proximal. Cependant, certaines études ne montrent pas d’augmentation du risque, soulignant la nécessité de recherches supplémentaires.
Les modèles animaux ont été essentiels pour étudier les effets chroniques de l’infection à Salmonella. L’infection chronique par Salmonella Typhimurium ne provoque pas de CCR chez les souris sauvages, mais augmente significativement l’incidence tumorale dans des modèles génétiquement prédisposés (AOM/DSS ou souris déficientes en APC). La protéine AvrA, détectable dans la muqueuse colorectale humaine, joue un rôle clé dans la tumorigenèse. Ces résultats suggèrent que l’infection chronique pourrait favoriser le cancer chez les hôtes génétiquement susceptibles.
Les facteurs de virulence bactériens, notamment le système de sécrétion de type 3 (T3SS), sont cruciaux dans l’infection à Salmonella. Le T3SS injecte des effecteurs dans le cytoplasme de l’hôte, facilitant la survie bactérienne et la manipulation cellulaire. Les îlots de pathogénicité (SPI1 et SPI2) codent des facteurs de virulence. AvrA, effecteur de SPI1, inhibe les voies NF-κB et JNK, réduisant les médiateurs inflammatoires. Exprimée principalement dans les souches non typhoïdiques, AvrA est régulée post-transcriptionnellement par le système Csr. Dans les modèles animaux, les souches AvrA+ induisent une incidence tumorale plus élevée que les souches AvrA-. La détection fréquente d’AvrA dans les échantillons humains de CCR confirme son implication.
Les modifications post-traductionnelles (MPT) microbiennes contribuent également à la carcinogenèse. Les MPT, comme la phosphorylation ou l’ubiquitination, régulent l’activité des protéines et sont exploitées par les pathogènes. AvrA possède des activités déubiquitinase et acétyltransférase, ciblant des protéines comme IκBα et la β-caténine. Ces modifications inhibent NF-κB et activent la voie β-caténine, favorisant la carcinogenèse. L’acétylation de p53 par AvrA stabilise cette protéine, influençant la progression tumorale. L’infection induit également des modifications chromatiniennes précoces dans le microenvironnement intestinal, affectant les réponses immunitaires via la méthylation et l’acétylation des histones.
Le rôle du microbiome intestinal dans le CCR est de plus en plus reconnu. Une dysbiose, caractérisée par la prolifération de pathogènes oraux et la diminution d’espèces commensales, est observée lors de la tumorigenèse. Des bactéries mutagènes, comme Escherichia coli pks+, Fusobacterium nucleatum et Peptostreptococcus anaerobius, ont été identifiées. L’infection à Salmonella modifie durablement la composition et la fonction du microbiome. Les microbes producteurs de butyrate, inhibant l’expression des gènes de pathogénicité de Salmonella, sont diminués dans les adénomes et le CCR. Des facteurs tels que l’obésité ou l’alimentation influencent également le microbiome et le risque de CCR.
En résumé, des preuves émergentes soulignent le rôle de l’infection bactérienne et du microbiome dans le CCR. L’infection à Salmonella, via des facteurs comme AvrA, manipule les voies de signalisation de l’hôte, favorisant la tumorigenèse. La dysbiose microbiome favorise l’inflammation chronique et la production de métabolites carcinogènes. Les recherches futures devraient confirmer le rôle direct des infections et identifier des approches ciblant les mécanismes moléculaires sous-jacents. Les études prospectives intégrées et les méthodes « Omics » éclaireront les mécanismes et les biomarqueurs pour le diagnostic et le traitement.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001979