Impact Clinique et Mécanismes de l’Infection par le Virus de l’Hépatite B en Concomitance avec la Stéatose Hépatique Non Alcoolique
Introduction
L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) demeure un problème majeur de santé publique, touchant environ 292 millions de personnes (3,9 % de la population mondiale) et causant plus de 820 000 décès annuels dus à des complications telles que la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Parallèlement, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), qui englobe la stéatose hépatique, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), la fibrose et la cirrhose, est devenue une comorbidité significative, affectant jusqu’à 25 % de la population mondiale. La coexistence d’une hépatite B chronique (HBC) et de la NAFLD est de plus en plus observée, avec une prévalence de stéatose hépatique chez les patients HBC variant de 14 % à 70 %. Cette coexistence soulève des questions cruciales concernant leurs interactions synergiques ou antagonistes, leur impact sur la progression de la maladie et leurs implications pour la prise en charge clinique.
Épidémiologie et Prévalence
La prévalence de la NAFLD chez les patients HBC varie largement en raison des différences dans les méthodes diagnostiques (échographie, élastographie transitoire ou biopsie hépatique) et les populations étudiées. Une méta-analyse a rapporté une prévalence globale de stéatose hépatique de 32,8 % (IC à 95 % : 28,9–37,0) chez les patients HBC, avec des taux plus élevés chez les individus obèses et les hommes. À l’inverse, l’infection par le VHB semble influencer le métabolisme lipidique de manière à réduire le risque de NAFLD. Des études épidémiologiques suggèrent une relation inverse entre l’infection chronique par le VHB et le développement de la NAFLD. Par exemple, les individus positifs pour l’antigène HBs présentent des probabilités plus faibles d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie comparés aux populations non infectées. Cependant, cet effet protecteur pourrait diminuer avec l’âge, une étude ayant montré une corrélation inverse entre l’infection par le VHB et la NAFLD uniquement chez les individus de plus de 50 ans.
Impact de la NAFLD sur l’Infection par le VHB
1. Clairance des Séromarqueurs du VHB
Une association paradoxale existe entre la stéatose hépatique et la clairance des séromarqueurs du VHB. Plusieurs études indiquent que la NAFLD accélère la séroclairance de l’HBsAg et réduit les niveaux d’ADN du VHB. Par exemple, les patients HBC avec une stéatose diagnostiquée par échographie ont présenté une accélération de 5 ans de la clairance de l’HBsAg par rapport à ceux sans stéatose. Une étude de cohorte rétrospective portant sur 6 786 patients HBC a démontré des taux plus élevés de séroclairance de l’HBsAg chez ceux présentant une stéatose hépatique. Mécaniquement, les acides gras saturés (AGS) pourraient inhiber la réplication du VHB via l’activation du récepteur de type Toll 4 (TLR4), déclenchant la voie de signalisation MyD88/NF-κB en aval. De plus, la stéatose hépatique pourrait favoriser l’apoptose des hépatocytes infectés par le VHB, réduisant indirectement la réplication virale.
2. Suppression de la Réplication Virale
Les niveaux d’ADN du VHB et l’expression intrahépatique de l’HBsAg/HBcAg sont négativement corrélés à la sévérité de la stéatose. Dans des modèles murins transgéniques pour le VHB nourris avec des régimes riches en graisses, la stéatose hépatique a réduit la réplication virale de 50 à 60 % sans altérer les caractéristiques histologiques ou métaboliques. De même, des études humaines montrent que les patients HBeAg-négatifs avec stéatose hépatique ont des niveaux plus bas d’ADN du VHB. Les mécanismes proposés incluent une réduction de l’activité du coactivateur-1α des récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1α), crucial pour la transcription du VHB, et une augmentation de l’apoptose médiée par Fas dans les hépatocytes stéatosiques.
Impact du VHB sur le Développement de la NAFLD
Contrairement au VHC, qui favorise la stéatose hépatique, l’infection par le VHB semble exercer des effets neutres ou protecteurs. Des études à grande échelle (n=83 339) montrent que les individus HBsAg-positifs ont 17 % moins de risques de développer une NAFLD. L’infection par le VHB est associée à une réduction des triglycérides sériques (TG) et du cholestérol LDL (LDL-C), possiblement en raison d’une biosynthèse lipidique altérée. La protéine X du VHB (HBx) pourrait jouer un double rôle : certaines études suggèrent qu’elle favorise l’accumulation lipidique via la régulation positive de la synthase des acides gras (FASN) et des protéines SREBPs, tandis que d’autres rapportent que les hépatocytes infectés présentent un contenu lipidique plus faible en raison d’un métabolisme du cholestérol perturbé. Les polymorphismes génétiques, tels que PNPLA3 rs738409 et TM6SF2 rs58542926, influencent le risque de NAFLD chez les patients HBC, soulignant le rôle des facteurs hôtes.
Progression de la Maladie et Résultats Cliniques
Les effets combinés de l’HBC et de la NAFLD sur la fibrose, la cirrhose et le CHC restent controversés. Alors que certaines études ne trouvent aucune association significative entre la stéatose hépatique et la progression de la fibrose ou le risque de CHC, d’autres rapportent un effet additif :
- Fibrose/Cirrhose : Dans une étude basée sur des biopsies de 420 patients HBC, la stéatohépatite était indépendamment associée à une fibrose avancée. De même, une stéatose sévère persistante était corrélée à une progression plus rapide de la fibrose dans des cohortes longitudinales.
- CHC : Une analyse rétrospective de 270 patients HBC a révélé qu’une stéatose >5 % conférait un risque de CHC 7,3 fois plus élevé. À l’inverse, une étude coréenne portant sur 321 patients n’a trouvé aucune association, suggérant une hétérogénéité entre populations.
Mécaniquement, l’inflammation et le stress oxydatif liés à la NAFLD pourraient synergieer avec les voies oncogènes induites par le VHB. Une déficience en protéine de la leucémie promyélocytaire (PML), induite par l’HBsAg, exacerbe la dysrégulation du métabolisme lipidique et accélère le CHC associé à la stéatose chez les souris transgéniques. De plus, les patients avec NAFLD/HBC concomitantes présentent des niveaux plus bas de méthylation globale de l’ADN, pouvant promouvoir une instabilité génomique.
Traitement Antiviral et Réponses Thérapeutiques
L’impact de la NAFLD sur l’efficacité du traitement antiviral est débattu :
- Réponse Virolologique : Des études rétrospectives ne rapportent aucune différence dans les taux de réponse virologique complète entre les patients HBC avec ou sans NAFLD traités par entécavir ou ténofovir. Cependant, la stéatose hépatique réduit les taux de réponse à l’interféron-α pégylé, possiblement en raison d’un métabolisme médicamenteux altéré.
- Effets Métaboliques : Les analogues nucléos(t)idiques (AN) comme le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) pourraient améliorer la sensibilité à l’insuline mais augmenter l’adiposité viscérale. Le passage au ténofovir alafénamide (TAF) augmente l’IMC mais normalise les taux d’ALT chez les patients NAFLD.
Les statines, utilisées dans la gestion de la NAFLD, sont associées à une réduction de la mortalité par CHC chez les patients HBC, soulignant l’importance du contrôle des facteurs de risque métaboliques.
Modèles Expérimentaux pour Étudier les Interactions VHB-NAFLD
1. Modèles In Vitro
- HepG2.2.15 : Cette lignée cellulaire transfectée par le VHB montre une accumulation lipidique réduite par rapport aux témoins non transfectés, soutenant les effets suppressifs du VHB sur les lipides.
- Hépatocytes Humains Primaires (PHH) : La co-culture avec des acides gras libres (AGL) révèle que les AGS inhibent la réplication du VHB via l’activation de TLR4, tandis que les AGL insaturés n’ont aucun effet.
2. Modèles Animaux
- Souris Transgéniques pour le VHB : La stéatose induite par un régime riche en graisses réduit les niveaux d’ADN du VHB et d’HBsAg de 50 %, indépendamment des paramètres métaboliques.
- Modèles d’Injection Hydrodynamique : L’infection aiguë par le VHB chez des souris immunocompétentes ne montre aucun impact viral sur le métabolisme lipidique, suggérant une dominance des réponses immunitaires de l’hôte.
- Souris Chimériques Humanisées : Les souris uPA/SCID avec hépatocytes humains démontrent une carcinogenèse hépatique stéatosique médiée par PML chez les porteurs du VHB.
Conclusions
L’interaction entre le VHB et la NAFLD est multifacette, impliquant des voies virologiques, métaboliques et immunologiques. Bien que la stéatose hépatique puisse supprimer la réplication du VHB et améliorer la séroclairance, la dysfonction métabolique concomitante exacerbe les risques de fibrose et de CHC. La prise en charge clinique doit adresser à la fois la suppression virale et les comorbidités métaboliques. Les recherches futures devraient se concentrer sur des approches personnalisées intégrant le traitement antiviral, des modifications du mode de vie et des interventions pharmacologiques ciblant des voies partagées comme TLR4 et PML.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002310