Immunologie et immunothérapie du cancer du sein : ciblage de la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) et de son ligand (PD-L1)
Historiquement considéré comme une tumeur immunologiquement « froide », le cancer du sein suscite peu de réponses immunitaires. Cependant, l’avènement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a révolutionné la prise en charge, faisant de l’immunothérapie une approche émergente. Cette revue explore le rôle du système immunitaire dans le cancer du sein, les caractéristiques immunologiques de la maladie, et l’utilisation des inhibiteurs de PD-1/PD-L1. L’accent est mis sur l’optimisation de l’immunothérapie, notamment dans les sous-types tels que le cancer du sein triple négatif (TNBC) et HER2-positif, qui présentent une infiltration lymphocytaire T et une charge mutationnelle élevées.
Introduction
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes, avec 2,1 millions de cas diagnostiqués en 2018. En Chine, il représente la sixième cause de décès liés au cancer, avec environ 268 600 nouveaux cas en 2015. Malgré les progrès, le cancer métastatique reste incurable en raison de son hétérogénéité et de la résistance aux traitements. Les inhibiteurs de points de contrôle ciblant CTLA-4 et PD-1 ont amélioré la survie dans des cancers avancés comme le mélanome ou le cancer du poumon. Bien que le cancer du sein ait été perçu comme peu immunogène, des essais récents combinant ces inhibiteurs à d’autres stratégies montrent des résultats encourageants.
Rôle du système immunitaire dans le cancer du sein
Le système immunitaire joue un rôle dual dans le cancer : suppression tumorale et promotion de la progression. Le concept de surveillance immunitaire, formulé par Ehrlich (1909) et Burnet (1970), postule que l’immunité identifie et élimine les cellules malignes. La théorie de l’« éditing immun » de Schreiber décrit trois phases : élimination, équilibre et échappement. Durant cette dernière, les tumeurs développent des mécanismes d’évasion, comme la perte d’expression du CMH, la surexpression de récepteurs immunosuppresseurs (PD-1, CTLA-4, LAG-3) et la création d’un microenvironnement immunosuppresseur via des cytokines ou des cellules régulatrices.
Dans le cancer du sein, les sous-types évadent l’immunité différemment. Les cancers hormonosensibles (HR+) présentent peu d’antigènes tumoraux et une faible expression de CMH-I. L’œstrogène favorise une réponse Th2 plutôt que Th1. Les cancers HER2+ montrent une corrélation inverse entre CMH-I et HER2. Le TNBC, plus immunogène, échappe à la surveillance via son microenvironnement immunosuppresseur.
Immunogénicité du cancer du sein
Les néoantigènes, issus de mutations ou de protéines surexprimées, sont cruciaux pour l’immunothérapie. La charge mutationnelle tumorale (TMB), nombre moyen de mutations somatiques par cellule, est associée à l’antigénicité. Le cancer du sein présente une TMB médiane inférieure à celle des tumeurs « chaudes » (poumon, mélanome), mais celle-ci varie selon les sous-types. Les tumeurs HER2+ ont une TMB élevée et une expression génique immunitaire accrue. Les tumeurs ER- présentent une charge mutationnelle somatique (SML) plus élevée que les ER+, avec un SML élevé dans les ER+ lié à un mauvais pronostic. Les tumeurs métastatiques ont une TMB supérieure aux primaires, reflétant l’évolution génomique.
Les mutations BRCA1/2, associées à des défauts de réparation de l’ADN, augmentent la charge mutationnelle. Les déficiences en réparation des mésappariements (MMR) sont aussi liées à une immunogénicité accrue. Cependant, moins de 1 % des cancers du sein présentent un déficit MMR, bien que ces tumeurs répondent bien aux anti-PD-1 (pembrolizumab approuvé dans ce contexte).
Rôle des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TILs)
Les TILs reflètent une immunité antitumorale préexistante. Leur infiltration élevée est corrélée à un meilleur pronostic dans le TNBC et les HER2+, suggérant leur utilité comme biomarqueurs de réponse à l’immunothérapie. Néanmoins, leur valeur pronostique reste débattue. En traitement néoadjuvant, les TILs prédisent la réponse pathologique complète (pCR), surtout dans le TNBC et les HER2+.
Les sous-populations de TILs ont des impacts variés. Les lymphocytes T CD8+ sont associés à un bon pronostic, contrairement aux T CD4+ dont le rôle est complexe. Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) créent un microenvironnement immunosuppresseur et sont liés à un mauvais pronostic dans les cancers ER+.
Voie PD-1/PD-L1 dans le cancer du sein
La voie PD-1/PD-L1 est un point de contrôle majeur de l’immunité. PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T, B, les cellules NK et les cellules dendritiques, tandis que PD-L1 est présent sur les cellules présentatrices d’antigènes et les cellules tumorales. Leur interaction inhibe l’activation lymphocytaire, favorisant l’échappement immunitaire.
Dans le cancer du sein, l’expression de PD-L1 varie de 20 % à 34 %, plus fréquente dans les sous-types agressifs (TNBC, HER2+). Sa valeur pronostique est controversée : certaines études l’associent à un mauvais pronostic, d’autres à une meilleure survie dans le TNBC. PD-L1 est corrélé à l’activation des voies de l’interféron (IFN-α/γ) et du TNF-α, justifiant son ciblage thérapeutique.
Inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans le cancer du sein
Les essais cliniques avec ces agents en monothérapie montrent une efficacité limitée. Dans l’essai KEYNOTE-012 (pembrolizumab dans le TNBC), le taux de réponse objective (ORR) était de 18,5 % chez les patients PD-L1+. KEYNOTE-086 a rapporté un ORR de 21,4 % en première ligne pour le TNBC PD-L1+. Cependant, les essais de phase III (KEYNOTE-119) n’ont pas confirmé ces résultats.
Les anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab) ont également été étudiés. L’essai PCD4989g (atezolizumab) a montré un ORR de 10 %, avec des réponses plus élevées en première ligne. L’essai JAVELIN (avelumab) a obtenu un ORR de 8,3 % dans le TNBC. Bien que modestes, ces résultats suggèrent que PD-L1 et les TILs pourraient guider la sélection des patients.
Combinaisons thérapeutiques avec les anti-PD-1/PD-L1
Pour surmonter la résistance, des combinaisons ont été explorées avec la chimiothérapie, les thérapies ciblées, la radiothérapie et d’autres immunothérapies.
Combinaison avec la chimiothérapie
La chimiothérapie potentialise l’immunité en induisant une mort cellulaire immunogène (ICD) et en réduisant les cellules immunosuppressives. L’essai TONIC (nivolumab après doxorubicine) a rapporté un ORR de 35 %. L’essai IMpassion130 (atezolizumab + nab-paclitaxel) a amélioré la survie sans progression (PFS) et globale (OS) dans le TNBC PD-L1+, menant à l’approbation de l’atezolizumab dans cette indication.
Combinaison avec les thérapies ciblées
Le trastuzumab (anti-HER2) potentialise les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 via ses effets immunomodulateurs. L’essai PANACEA (trastuzumab + pembrolizumab) a montré un taux de réponse de 15 % dans les HER2+ PD-L1+. Les inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib) augmentent l’immunogénicité tumorale et suppriment les Tregs. Les inhibiteurs de PARP (olaparib), efficaces dans les tumeurs BRCA1/2 mutées, combinés au durvalumab (essai MEDIOLA), ont obtenu un contrôle tumoral à 12 semaines chez 80 % des patients.
Combinaison avec la radiothérapie
La radiothérapie induit une ICD et potentialise l’effet systémique des anti-PD-1/PD-L1 via l’effet abscopal. Des essais avec pembrolizumab + radiothérapie dans le TNBC métastatique montrent des résultats préliminaires prometteurs.
Autres combinaisons immunothérapeutiques
Les associations avec les anti-CTLA-4 (ipilimumab), les vaccins anticancéreux ou les virus oncolytiques sont en exploration. Les inhibiteurs d’IDO ou des récepteurs A2a de l’adénosine pourraient aussi renforcer l’efficacité.
Conclusions et perspectives
Le cancer du sein, autrefois considéré comme « froid », révèle un potentiel immunothérapeutique dans le TNBC et les HER2+. Si les anti-PD-1/PD-L1 en monothérapie restent limités, leurs combinaisons ouvrent des perspectives thérapeutiques majeures. L’identification de biomarqueurs prédictifs (PD-L1, TILs, TMB) est cruciale pour personnaliser les traitements. Les essais en cours offrent l’espoir d’améliorer la prise en charge de cette maladie complexe.
DOI : 10.1097/CM9.0000000000000710