Homéostasie intestinale dans les maladies hépatiques auto-immunes
Le microbiote intestinal humain, une communauté complexe de microorganismes résidant dans le tractus intestinal, joue un rôle central dans le maintien de la santé et la modulation du développement des maladies. Il influence divers processus physiologiques, y compris l’immunité, le métabolisme, ainsi que les activités endocriniennes et neurales. La composition du microbiote intestinal est façonnée par des facteurs tels que le régime alimentaire, le mode de vie, la localisation géographique et l’état de santé. L’interaction dynamique entre le microbiote intestinal et le système immunitaire de l’hôte est cruciale pour maintenir l’homéostasie intestinale. Les perturbations de cet équilibre peuvent entraîner des maladies à médiation immunitaire, y compris les maladies hépatiques auto-immunes (MHAI). Cette revue explore le rôle du microbiote intestinal dans la pathogenèse des MHAI, y compris l’hépatite auto-immune (HAI), la cholangite biliaire primitive (CBP), la cholangite sclérosante primitive (CSP) et la cholangite sclérosante liée à l’IgG4 (CS-IgG4). Elle discute également des mécanismes potentiels par lesquels la dysbiose intestinale contribue à ces maladies et met en lumière les applications cliniques des interventions basées sur le microbiote.
Altérations du microbiote intestinal dans les MHAI
Le microbiote intestinal des patients atteints de MHAI présente des altérations significatives par rapport aux témoins sains. Une réduction de la diversité bactérienne, une caractéristique de la dysbiose intestinale, est couramment observée dans les MHAI. Cette réduction de la diversité, qui reflète un écosystème intestinal moins résilient, est partiellement réversible avec un traitement standard dans l’HAI et la CBP. Des taxons bactériens spécifiques sont systématiquement altérés dans différentes MHAI. Par exemple, Veillonella, une bactérie gram-négative impliquée dans la fermentation du lactate, est enrichie dans plusieurs maladies inflammatoires et MHAI. Klebsiella pneumoniae, une souche bactérienne pro-inflammatoire, est très abondante chez les patients atteints de CSP et de maladie inflammatoire de l’intestin (MII). À l’inverse, des bactéries bénéfiques telles que Faecalibacterium prausnitzii, qui produit des acides gras à chaîne courte (AGCC), sont déplétées dans la CBP, la CSP et la CS-IgG4. Des changements taxonomiques spécifiques à la maladie sont également observés. Par exemple, l’abondance de Bifidobacterium est spécifiquement réduite dans l’HAI, tandis que Ruminococcus gnavus est augmenté dans la CSP, et Blautia est réduit dans la CS-IgG4.
Les membres fongiques, viraux et archéens du microbiome intestinal contribuent également à la dysbiose intestinale dans les MHAI. Par exemple, les anticorps anti-Saccharomyces cerevisiae sont plus prévalents dans la CSP et la CBP négative pour les anticorps antimitochondriaux (AMA), indiquant une dysbiose fongique. Les changements fonctionnels dans le microbiote, en particulier dans les métabolites dérivés des microbes, sont également significatifs. Le séquençage métagénomique a révélé une réduction des fonctions géniques microbiennes liées à la synthèse de la vitamine B6 et à la synthèse des acides aminés à chaîne ramifiée dans la CSP. L’analyse du métabolome fécal a identifié des niveaux élevés d’acide succinique dans la CS-IgG4, suggérant un lien entre le métabolisme microbien et la pathogenèse de la maladie.
Mécanismes potentiels de la contribution du microbiote aux MHAI
Les mécanismes par lesquels le microbiote intestinal contribue à la pathogenèse des MHAI sont multifacettes et impliquent la translocation bactérienne, le mimétisme moléculaire et les métabolites dérivés du microbiote.
Translocation bactérienne
L’intégrité de la barrière épithéliale intestinale est essentielle pour maintenir l’équilibre entre le système immunitaire de l’hôte et le microbiote intestinal. La perturbation de cette barrière permet aux organismes microbiens et à leurs produits de se translocaliser vers le foie, déclenchant une inflammation hépatique et une activation immunitaire. Dans l’HAI, une réduction de l’expression des protéines des jonctions serrées et des niveaux sériques élevés de lipopolysaccharides bactériens ont été observés. Enterococcus gallinarum, un pathobionte intestinal, a été trouvé dans les foies de patients atteints d’HAI, et des niveaux sériques élevés d’anticorps IgG contre l’ARN d’E. gallinarum suggèrent un lien direct entre la dysbiose intestinale et l’auto-immunité hépatique. Dans la CSP, Klebsiella pneumoniae perturbe l’intégrité de l’épithélium intestinal, favorise la translocation bactérienne et exacerbe la cholangite en induisant des réponses immunitaires Th17. Le traitement antibiotique qui élimine le microbiote peut atténuer les cholangiopathies dans les modèles murins de CBP, soutenant davantage le rôle de la translocation bactérienne dans la pathogenèse des MHAI.
Mimétisme moléculaire
Le mimétisme moléculaire, où les antigènes microbiens ressemblent aux antigènes de l’hôte, est un autre mécanisme par lequel le microbiote intestinal contribue aux MHAI. Dans la CBP, les anticorps sériques réagissent avec des composants microbiens tels que la bêta-galactosidase de Lactobacillus delbrueckii et la sous-unité E2 lipoylée du complexe pyruvate déshydrogénase (PDC-E2) de Novosphingobium aromaticivorans. La réactivité croisée entre les antigènes microbiens et de l’hôte peut entraîner la perte de la tolérance immunitaire et le développement de l’auto-immunité. Par exemple, l’infection par Escherichia coli chez des souris génétiquement prédisposées à la CBP perturbe la tolérance immunitaire contre PDC-E2, conduisant à une pathologie biliaire. De même, les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (p-ANCA) atypiques dans l’HAI et la CSP reconnaissent à la fois l’isotype 5 de la b-tubuline de l’hôte et la protéine de division cellulaire bactérienne FtsZ, indiquant un rôle du mimétisme moléculaire dans ces maladies.
Métabolites dérivés du microbiote
Les produits métaboliques microbiens, y compris les acides biliaires, les AGCC et les dérivés d’hormones sexuelles, jouent un rôle significatif dans la modulation de l’immunité de l’hôte. Les acides biliaires, produits dans le foie et modifiés par le microbiote intestinal, influencent l’immunité locale et systémique par l’intermédiaire de récepteurs tels que le récepteur X farnésoïde (FXR) et le récepteur couplé aux protéines G des acides biliaires (TGR5). Des profils altérés d’acides biliaires, caractérisés par une réduction des acides biliaires secondaires et une élévation des acides biliaires primaires, sont observés dans la CBP et la CSP. La déplétion du microbiote exacerbe les lésions hépatiques cholestatiques dans les modèles murins de CSP en réduisant la signalisation FXR. Inversement, les acides biliaires peuvent réguler la composition du microbiote intestinal par leurs propriétés antimicrobiennes et leurs effets sur la signalisation des récepteurs des acides biliaires.
Les hormones sexuelles, influencées par le microbiote intestinal, jouent également un rôle dans la pathogenèse des MHAI. Le microbiote intestinal déconjugue les œstrogènes de l’hôte et produit des métabolites œstrogéniques, contribuant au biais sexuel observé dans l’auto-immunité. Par exemple, la transplantation de microbiote fécal (TMF) de souris mâles à femelles modifie la communauté microbienne et protège contre l’auto-immunité dans un modèle murin de diabète de type 1. Le traitement à la testostérone supprime l’inflammation hépatique chez les souris femelles, tandis que la castration augmente la susceptibilité aux lésions hépatiques chez les souris mâles, soulignant l’interaction entre le microbiote intestinal et les hormones sexuelles dans les MHAI.
Interactions immunitaires entre l’intestin et le foie
Les systèmes immunitaires de l’intestin et du foie sont continuellement exposés aux produits microbiens, et leur interaction est cruciale pour maintenir la tolérance immunitaire. Les cellules immunitaires innées, telles que les cellules de Kupffer et les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT), jouent un rôle clé dans cette interaction. Les cellules MAIT, activées par les dérivés de riboflavine microbiens, contribuent aux réponses antimicrobiennes et sont considérées comme un « pare-feu » contre les pathogènes. Dans la CBP et la CSP, la fréquence et la fonction des cellules MAIT sont réduites, altérant la défense contre les pathogènes. Dans l’HAI, les cellules MAIT adoptent un destin pro-inflammatoire, contribuant aux lésions des hépatocytes.
Les réponses immunitaires adaptatives, en particulier les réponses des cellules Th17, sont également influencées par le microbiote intestinal. Les cellules Th17 pathogènes impliquées dans la pathogenèse de l’HAI sont induites et éduquées par le microbiote intestinal. La migration des cellules immunitaires primées dans l’intestin vers le foie est un autre mécanisme par lequel le microbiote intestinal contribue à l’auto-immunité hépatique. Par exemple, les cellules T CD8+ spécifiques d’antigènes primées dans l’intestin infiltrent le foie et provoquent une cholangite à médiation immunitaire dans les modèles murins. Les cellules dendritiques (DC) primées dans l’intestin peuvent également migrer vers le foie, conduisant à des attaques immunitaires non spécifiques contre les cellules parenchymateuses.
Applications cliniques
Le microbiote intestinal présente un potentiel significatif pour les applications cliniques dans les MHAI, y compris les biomarqueurs diagnostiques, l’évaluation de la gravité de la maladie et les interventions thérapeutiques.
Signature diagnostique
Les signatures dérivées du microbiome peuvent efficacement distinguer les patients atteints de MHAI des témoins sains. Par exemple, un modèle diagnostique basé sur quatre genres (Veillonella, Lactobacillus, Oscillospira et Clostridiales) discrimine les patients atteints d’HAI des témoins sains avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,78. De même, une signature dérivée du microbiome de 12 genres distingue les patients atteints de CBP des témoins sains avec une AUC de 0,86. Dans la CSP, un modèle diagnostique basé sur Enterococcus, Lactobacillus et Fusobacterium donne une précision de classification de 95%. Les métabolites dérivés du microbiote, tels que l’acide succinique dans la CS-IgG4, servent également de biomarqueurs substituts pour la différenciation des maladies.
Implications pour l’évaluation de la gravité de la maladie et du pronostic
Les altérations du microbiome sont associées à la gravité de la maladie et au pronostic dans les MHAI. Par exemple, l’enrichissement en Veillonella est associé à une inflammation hépatique avancée dans l’HAI et à un score de risque Mayo plus élevé dans la CSP. Une réduction de l’abondance de Bifidobacterium est liée à une augmentation de l’activité de la maladie dans l’HAI. Les métabolites dérivés du microbiome, tels que l’acétate et le butyrate fécaux, sont élevés chez les patients atteints de fibrose avancée dans la CBP. Les signatures du microbiome peuvent également prédire les réponses au traitement. Par exemple, la déplétion de Faecalibacterium chez les patients atteints de CBP est prédictive d’une mauvaise réponse au traitement par l’acide ursodésoxycholique (UDCA).
Manipulation thérapeutique du microbiote
Les stratégies thérapeutiques ciblant le microbiote intestinal incluent les interventions diététiques, les probiotiques, les postbiotiques, les antibiotiques et la TMF.
Intervention diététique et prébiotiques
La modulation diététique peut influencer la composition du microbiote et atténuer les MHAI. Par exemple, une consommation plus élevée de protéines est corrélée à une augmentation de Bifidobacterium dans l’HAI. Les fibres alimentaires et l’inuline, fermentées par le microbiote intestinal, améliorent les lésions hépatiques dans les modèles murins d’HAI expérimentale.
Probiotiques
Les probiotiques, tels que Lactobacillus rhamnosus GG et Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420, ont montré un potentiel thérapeutique dans les MHAI. Lactobacillus rhamnosus GG prévient la fibrose hépatique dans les modèles murins en améliorant l’excrétion des acides biliaires. Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420 améliore l’inflammation hépatique chez les souris atteintes d’HAI en maintenant l’intégrité de la barrière intestinale et en modulant la signalisation des macrophages hépatiques.
Postbiotiques
Les métabolites dérivés du microbiote, ou postbiotiques, offrent des cibles thérapeutiques prometteuses. Le butyrate de sodium améliore les lésions hépatiques chez les souris atteintes d’HAI en perturbant la signalisation TLR-4 et en augmentant le rapport des cellules T régulatrices (Treg) aux cellules Th17. Les agonistes du récepteur aryl hydrocarbon (AHR), qui restaurent la fonction des Treg, sont des agents thérapeutiques potentiels dans l’HAI.
Antibiotiques
Les antibiotiques, en particulier la vancomycine et le métronidazole, ont montré une efficacité dans le traitement de la CSP. Le traitement à la vancomycine réduit les niveaux de phosphatase alcaline et améliore les indices biochimiques chez les patients atteints de CSP. Il module également la signalisation TNF-a et augmente les niveaux périphériques de TGF-b et de Treg, indiquant des effets immunomodulateurs.
Transplantation de microbiote fécal (TMF)
La TMF a montré des résultats prometteurs en modifiant la communauté microbienne et en améliorant les paramètres biochimiques chez les patients atteints de CSP. Dans une étude pilote, 30% des patients atteints de CSP ont montré une réduction ≥50% des niveaux de phosphatase alcaline après TMF, avec une augmentation de la diversité microbienne et un engraftement de taxons bénéfiques.
Remarques conclusives
Le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans la pathogenèse des MHAI à travers des mécanismes impliquant la translocation bactérienne, le mimétisme moléculaire et les métabolites dérivés du microbiote. L’interaction entre le microbiote intestinal et le système immunitaire est complexe et contextuelle, influencée par la génétique de l’hôte, les facteurs environnementaux et la composition microbienne. Malgré des avancées significatives, de nombreux défis subsistent, y compris le besoin d’annotations fonctionnelles, d’informations au niveau de la souche et d’études longitudinales pour établir des relations de cause à effet. L’exploitation du microbiote intestinal pour les applications diagnostiques et thérapeutiques promet d’améliorer la gestion des MHAI.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002291