Histone désacétylase 8 régule l’inflammation liée à NF-kB via l’acétylation de H3K9 dans un modèle murin d’asthme
L’asthme bronchique est une maladie respiratoire chronique caractérisée par une inflammation des voies aériennes, un remodelage bronchique et une hyperréactivité bronchique. Lors des crises, l’activation de nombreux gènes inflammatoires entraîne une production accrue de médiateurs pro-inflammatoires, contribuant aux manifestations pathologiques. Le facteur nucléaire kappa B (NF-kB), composé de dimères de la famille Rel, joue un rôle central dans la régulation de ces gènes. Les histone désacétylases (HDAC), enzymes clés modulant la déacétylation des histones et des protéines non histone, influencent l’expression génique. Des études antérieures ont montré que des inhibiteurs d’HDAC (Tubastatine A HCl pour HDAC6, PCI-34051 pour HDAC8, Givinostat à large spectre) atténuent l’inflammation et le remodelage dans l’asthme. Cependant, les mécanismes spécifiques de HDAC8 restent obscurs. Cette étude explore le rôle de HDAC8 dans la régulation de l’inflammation via l’acétylation de H3K9 et la voie NF-kB.
Conception expérimentale et méthodes
Quarante-huit souris BALB/C femelles (SPF, 6–8 semaines, 18–22 g) ont été réparties en quatre groupes : témoin, asthmatique, dexaméthasone (2 mg/kg) et PCI-34051 (0,5 mg/kg). Les groupes pathologiques ont été sensibilisés à l’ovalbumine (OVA) avec de l’hydroxyde d’aluminium aux jours 1, 8 et 15, puis exposés à des aérosols d’OVA pendant huit semaines. La réactivité bronchique a été mesurée par pléthysmographie corporelle (valeur Penh après stimulation à la méthacholine). Le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) a été analysé pour la numération cellulaire et les cytokines (ELISA). Les tissus pulmonaires ont été examinés par histologie (coloration H&E, AB-PAS, trichrome de Masson). L’activité de HDAC8 et les niveaux d’acétylation H3K9 ont été évalués par western blot, immunohistochimie et dosage fluorométrique. L’activation de NF-kB a été mesurée via l’expression de NF-kB, p-NF-kB, IkB et p-IkB.
Résultats
HDAC8 était surexprimé dans les cellules épithéliales, interstitielles et inflammatoires pulmonaires des souris asthmatiques. L’inhibition par dexaméthasone ou PCI-34051 a réduit son activité enzymatique et son expression. Le PCI-34051 a diminué la réponse à la méthacholine (Penh à 50 mg/mL), les taux sériques d’IgE, d’IL-4 et d’IL-5, ainsi que l’infiltration éosinophilique dans le BAL. Les analyses histologiques ont montré une réduction de l’inflammation, de la métaplasie mucineuse et de la fibrose sous-épithéliale.
L’acétylation de H3K9 était augmentée dans les tissus asthmatiques, corrélée à l’activation de NF-kB (expression accrue de NF-kB, p-NF-kB, IkB et p-IkB). Les traitements inhibiteurs ont normalisé ces paramètres, confirmant le rôle régulateur de HDAC8 sur l’acétylation H3K9 et la voie NF-kB.
Discussion
HDAC8, une HDAC de classe I, module l’apoptose, la prolifération cellulaire et la contraction musculaire lisse. Cette étude révèle son implication dans l’asthme via la modulation épigénétique de H3K9. L’acétylation de ce site histone facilite l’accès de NF-kB aux promoteurs des gènes inflammatoires. Les inhibiteurs de HDAC8 agissent en rétablissant l’équilibre acétylation/déacétylation, atténuant ainsi la réponse inflammatoire. Cependant, les mécanismes précis de régulation des gènes cibles de NF-kB nécessitent des investigations complémentaires.
Conclusion
Cette étude démontre que HDAC8 régule l’inflammation asthmatique via l’acétylation de H3K9 et l’activation de NF-kB. L’inhibition pharmacologique de HDAC8 par PCI-34051 réduit l’hyperréactivité bronchique, l’infiltration cellulaire et la production de médiateurs inflammatoires. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique des inhibiteurs d’HDAC8 dans la prise en charge de l’asthme, ouvrant des perspectives pour des approches épigénétiques ciblées.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001963