Hépatite D : Avancées et Défis

L’infection par le virus de l’hépatite D (VHD) représente la forme la plus sévère d’hépatite virale, caractérisée par une progression rapide vers la cirrhose, la décompensation hépatique et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Bien que découvert il y a plus de 40 ans, le VHD a reçu peu d’attention de la part des communautés scientifiques et publiques. Combattre efficacement l’hépatite D nécessite des connaissances scientifiques avancées et des efforts collaboratifs de multiples parties prenantes. Cette revue met en lumière les avancées récentes dans la virologie, l’épidémiologie, les caractéristiques cliniques, le traitement et la prévention du VHD, tout en soulignant les défis restants et les opportunités de progrès dans ce domaine.

Introduction

L’hépatite virale causée par des virus hépatotropes est un problème majeur de santé publique mondiale. En 2016, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a adopté une stratégie visant à éliminer l’hépatite virale d’ici 2030, en se concentrant principalement sur les infections par le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC). Cependant, le virus de l’hépatite D (VHD), un virus satellite qui co-infecte avec le VHB, a été largement négligé. On estime qu’environ 240 à 350 millions de personnes dans le monde vivent avec une infection chronique par le VHB, et la co-infection par le VHD exacerbe la gravité de l’hépatite virale aiguë et chronique. Le VHD est un contributeur majeur à la cirrhose, au CHC et à la mortalité associés à l’hépatite virale. Une sensibilisation et une recherche accrues sont essentielles pour développer des stratégies spécifiques de prévention et de contrôle de l’infection par le VHD.

Virologie du VHD

Le VHD a été identifié pour la première fois dans les années 1970 dans des biopsies hépatiques et du sérum de patients atteints d’hépatite B chronique présentant une hépatite sévère. Le Comité international de taxonomie des virus classe le VHD comme le membre archétypal de la famille des Deltaviridae, représentant le genre Deltavirus. Récemment, des virus similaires au VHD (deltavirus) ont été découverts chez une diversité d’hôtes, notamment des oiseaux, des serpents, des rongeurs, des cerfs de Virginie, des marmottes, des poissons, des amphibiens et même des invertébrés. Cela suggère que le VHD a une histoire évolutive beaucoup plus longue que ce que l’on pensait auparavant, bien que son origine reste incertaine.

Le VHD est un virus ARN défectif qui dépend entièrement des enzymes cellulaires pour la réplication de son génome et du VHB pour sa propagation dans les hépatocytes. Après l’entrée, l’ARN génomique (gRNA) et l’ARN antigénomique (agRNA) sont synthétisés par les ARN polymérases dépendantes de l’ADN de l’hôte via un mécanisme de double cercle roulant. Le génome du VHD code un seul cadre de lecture ouvert fonctionnel pour la traduction de deux isoformes de l’antigène delta de l’hépatite (HDAg) : le petit HDAg (S-HDAg) et le grand HDAg (L-HDAg). Après des modifications post-traductionnelles, les protéines HDAg s’assemblent avec le gRNA du VHD pour former des ribonucléoprotéines (RNP) du VHD, qui sont ensuite enveloppées par trois protéines d’enveloppe du VHB (petit/moyen/grand antigène de surface du VHB, S/M/L-HBsAg) pour générer des particules infectieuses du VHD. Le VHD partage les mêmes protéines d’enveloppe et récepteur d’entrée, le polypeptide de transport des acides biliaires sodium-dépendant (NTCP), avec le VHB, ce qui explique le tropisme hépatique des deux virus.

Des études récentes ont démontré que les RNP du VHD peuvent être artificiellement encapsidées dans des enveloppes de plusieurs virus non liés au VHB, tels que l’hépativirus, le flavivirus et le vesiculovirus, permettant la sortie des RNP du VHD des cellules infectées et leur entrée ultérieure dans des lignées cellulaires exprimant leurs récepteurs respectifs. Chez des souris humanisées, la mono-infection par le VHD peut persister intra-hépatiquement pendant au moins six semaines en l’absence de VHB, et des particules infectieuses du VHD peuvent être libérées après une surinfection par le VHB. Ces résultats remettent en question la notion d’un processus de co-évolution entre les deltavirus et les hépadnavirus et soulignent la nécessité de recherches supplémentaires sur la virologie du VHD.

Classification du Génome

Le VHD est le plus petit virus humain, avec un génome ARN circulaire à simple brin négatif (ssRNA) composé d’environ 1672 à 1697 nucléotides, selon la souche. Le VHD présente une grande diversité génétique, avec une divergence nucléotidique entre différentes souches dépassant 35 %. Une recombinaison homologue entre différentes souches de VHD a été rapportée chez des patients présentant des infections multi-souches et observée en laboratoire. Cependant, les recombinants du VHD sont rares et ne se propagent pas largement sous forme de formes recombinantes circulantes.

Pendant la réplication virale, trois formes d’ARN du VHD sont présentes : gRNA, agRNA et ARN messager. Cela a conduit à des incohérences dans la classification des séquences du VHD dans les bases de données publiques. Un système de classification standardisé a été proposé, regroupant les souches de VHD en huit génotypes et 18 sous-types. Ce système vise à éviter les incohérences potentielles dans les futures recherches et la gestion clinique.

Épidémiologie

La première tentative d’estimation de l’épidémiologie régionale du VHD a été menée en Amérique du Sud en 1996, basée sur des données des années 1980 et 1990. Cette étude a conclu qu’environ 5 % des porteurs du VHB en Amérique du Sud étaient co-infectés par le VHD, ce qui équivaut à 300 000 personnes dans la région à l’époque. Les estimations mondiales ultérieures ont varié considérablement, avec des études récentes suggérant que la prévalence du VHD parmi les porteurs du VHB varie de 4,5 % à 13,02 %, correspondant à 12 à 60 millions d’infections dans le monde.

La prévalence du VHD varie considérablement parmi différentes populations et régions. Des taux de prévalence élevés sont observés chez les utilisateurs de drogues intraveineuses, les individus co-infectés par le VHC et les patients co-infectés par le VIH. Par exemple, la prévalence chez les utilisateurs de drogues intraveineuses peut atteindre jusqu’à 80 % dans certains pays. En revanche, la prévalence est beaucoup plus faible chez les donneurs de sang et les porteurs asymptomatiques du VHB.

Géographiquement, les génotypes du VHD présentent des schémas de distribution distincts : le génotype 1 est répandu dans le monde entier ; les génotypes 2 et 4 se trouvent principalement en Asie ; le génotype 3 se trouve en Amérique du Sud ; et les génotypes 5 à 8 se trouvent en Afrique. La coexistence de génotypes spécifiques du VHB et du VHD dans des régions particulières peut influencer les taux de prévalence du VHD. Cependant, des études épidémiologiques à grande échelle sont nécessaires pour valider ce concept.

Caractéristiques Cliniques

La co-infection ou la surinfection par le VHD et le VHB présente des caractéristiques cliniques distinctes. La plupart des cas de co-infection chez les adultes immunocompétents peuvent éliminer spontanément le virus. Cependant, ceux qui ne parviennent pas à éliminer le VHB progressent souvent vers une co-infection chronique. La surinfection, qui survient lorsque le VHD infecte un individu chroniquement infecté par le VHB, exacerbe généralement l’hépatite B chronique préexistante.

L’exposition au VHD peut entraîner une gamme de résultats, allant d’une infection asymptomatique à une insuffisance hépatique aiguë et à la létalité. L’hépatite D chronique est associée à la forme la plus sévère d’hépatite virale chronique, avec une progression rapide vers la fibrose, la cirrhose et la décompensation hépatique. Des études longitudinales ont montré qu’une grande proportion de patients atteints d’hépatite D chronique progressent vers la cirrhose dans les cinq ans et vers le CHC dans les dix ans. Le génotype du VHD influence également l’issue de la maladie, avec les génotypes VHD-1 et VHD-3 associés à une hépatite plus sévère que les génotypes VHD-2 et VHD-4.

Développement Thérapeutique

Pendant des décennies, l’interféron pégylé (IFN) alpha a été le seul traitement recommandé par les directives internationales. Cependant, une réponse virologique soutenue à long terme n’est obtenue que chez une minorité de patients. Les avancées récentes dans la virologie du VHD ont conduit à l’exploration de nouvelles options thérapeutiques ciblant différentes étapes du cycle de vie du VHD.

Le bulevirtide (Hepcludex), approuvé en Europe en 2020, est un lipopeptide administré par voie sous-cutanée qui inhibe l’entrée du VHB/VHD dans les hépatocytes. Le lonafarnib, un inhibiteur de la farnésyl-transférase administré par voie orale, bloque la prénylation du L-HDAg, inhibant l’assemblage des virions. Le REP2139, un polymère d’acide nucléique, bloque sélectivement l’assemblage des particules sous-virales et diminue les taux d’ARN du VHD sérique. Ces nouvelles thérapies offrent un espoir pour un traitement plus efficace de l’infection par le VHD.

Prévention

Puisque le VHD est transmis uniquement dans le contexte d’une infection par le VHB, la vaccination contre le VHB dans la population générale devrait protéger contre la transmission du VHD. La mise en œuvre mondiale du vaccin contre l’hépatite B a entraîné une baisse spectaculaire du nombre de porteurs de l’HBsAg. Cependant, le fardeau mondial du VHD reste considérable, soulignant la nécessité d’une sensibilisation accrue, d’un dépistage et d’interventions, en particulier dans les populations à haut risque.

Résumé et Perspective

Le VHD est un virus satellite particulier avec des caractéristiques virologiques uniques. Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension du cycle de vie du VHD, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer les interactions virus-hôte et l’origine possible du VHD. Une estimation précise du fardeau mondial du VHD nécessite des études épidémiologiques de haute qualité et des outils de diagnostic standardisés. Le développement thérapeutique a réalisé des percées majeures, avec le bulevirtide comme exemple réussi. Le développement de nouveaux modèles in vitro devrait conduire à la découverte de plus d’options thérapeutiques. Cependant, de nombreux défis subsistent dans la lutte contre l’hépatite D, nécessitant des efforts conjoints de multiples parties prenantes pour améliorer la recherche, la santé publique et les soins aux patients, contribuant à la mission mondiale d’élimination de l’hépatite virale d’ici 2030.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002011