Helicobacter pylori pourrait participer au développement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin en modulant le microbiote intestinal
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), comprenant la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), sont des affections inflammatoires complexes et chroniques du tractus gastro-intestinal (GI). Elles se caractérisent par des périodes de rémission et de rechute, impactant significativement la qualité de vie et la productivité des patients. Au cours des deux dernières décennies, des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension de la pathogenèse des MICI, avec un rôle crucial joué par les infections et les réponses immunitaires. Cependant, toutes les infections ou expositions microbiennes n’ont pas le même effet sur le développement des MICI. Parmi celles-ci, Helicobacter pylori (H. pylori), un pathogène bien connu associé à la gastrite chronique atrophique, aux ulcères peptiques et au cancer gastrique, a montré une corrélation inverse intrigante avec les MICI dans plusieurs études à grande échelle. Cet article explore les mécanismes potentiels par lesquels H. pylori pourrait influencer le développement des MICI, en particulier par sa modulation du microbiote intestinal.
MICI et microbiote intestinal : ami ou ennemi
Le microbiote humain est un écosystème complexe composé de bactéries, de virus, de champignons et de bactériophages, qui interagissent collectivement avec l’hôte. Chez les adultes en bonne santé, le microbiome intestinal contient environ 10^13–10^14 cellules bactériennes et environ 1 000 espèces bactériennes différentes. La composition du microbiote fécal reste relativement stable dans le temps, avec des fluctuations principalement influencées par des facteurs développementaux et environnementaux tels que l’alimentation et l’exposition aux antibiotiques. Dans le côlon, les phylums bactériens les plus abondants sont les Bacteroidetes et les Firmicutes, avec d’autres groupes comme les Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria et Verrucomicrobia présents en moindre quantité.
La pathogenèse des MICI est étroitement liée à une réponse immunitaire dysrégulée à la flore commensale chez des individus génétiquement prédisposés. La dysbiose, un déséquilibre entre les bactéries « bénéfiques » et « nocives », est une caractéristique des MICI. Les patients atteints de MICI présentent une diversité et une abondance réduites du microbiote intestinal par rapport aux individus sains. Plus précisément, les biopsies muqueuses des patients atteints de MICI montrent des niveaux réduits de Firmicutes et de Bacteroidetes et des niveaux accrus de Proteobacteria et d’Actinobacteria, généralement considérés comme néfastes pour la santé intestinale. De plus, les patients atteints de MICI ont souvent des niveaux réduits de bactéries productrices d’acides gras à chaîne courte (AGCC), comme les Ruminococcaceae, qui jouent un rôle protecteur contre l’inflammation intestinale.
Curieusement, H. pylori, traditionnellement considérée comme une bactérie nocive, a récemment été associée à des effets potentiellement bénéfiques dans des conditions telles que l’asthme, la polyarthrite rhumatoïde et les MICI. Ce changement de perspective a incité à approfondir les recherches sur le rôle de H. pylori dans la modulation du microbiote intestinal et ses effets protecteurs potentiels contre les MICI.
Tendances épidémiologiques mondiales des MICI et de H. pylori avec la corrélation inverse intéressante
L’incidence des MICI varie considérablement selon les régions géographiques et montre une tendance à la hausse dans certaines zones, en particulier dans les régions nouvellement industrialisées. Par exemple, à Taïwan, en Chine, les changements annuels en pourcentage de l’incidence de la MC et de la RCH étaient respectivement de +4,0 % et +4,8 %. En revanche, la prévalence de l’infection à H. pylori a diminué dans de nombreuses régions, y compris une baisse de 21,6 % à 17,2 % chez les individus juvéniles à Hangzhou, en Chine, entre 2007 et 2014.
H. pylori, une bactérie Gram-négative en forme de spirale, colonise la muqueuse gastrique de plus de 50 % de la population mondiale. Elle est plus prévalente dans les pays en développement et parmi les individus de statut socio-économique inférieur. Le risque d’infection à H. pylori est associé à de mauvaises conditions de vie précoces. Alors que la gastro-entérite infectieuse au cours de la première année de vie est un facteur de risque connu pour les MICI, plusieurs études ont démontré une corrélation négative entre la séropositivité à H. pylori et le développement des MICI, indépendamment de l’âge, de l’ethnicité, des méthodes de test de H. pylori ou du sous-type de MICI. Cette relation inverse est particulièrement forte pour la MC plutôt que pour la RCH.
Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer cette corrélation inverse, y compris les facteurs socio-économiques et l’effet contre de l’infection à H. pylori sur le système immunitaire. Cependant, les mécanismes exacts restent flous. Des études précliniques et réelles récentes suggèrent que H. pylori pourrait influencer le microbiote intestinal, modulant ainsi le risque de MICI.
Infection à H. pylori et altération du microbiote intestinal
L’infection à H. pylori est connue pour induire des changements dans le microenvironnement gastrique, mais des études récentes ont montré qu’elle affecte également le microbiote intestinal. Dans un modèle de gerbille mongole, l’infection chronique à H. pylori (14 mois) a entraîné des altérations dans la composition du microbiote intestinal, en particulier dans la partie distale du tractus GI. Notamment, l’abondance d’Akkermansia, une bactérie bénéfique associée à la santé intestinale, a augmenté dans le gros intestin des animaux infectés.
De même, une étude utilisant un modèle de souris C57BL/6 d’infection à H. pylori a démontré que H. pylori influençait la structure de la population microbienne de l’intestin distal au fil du temps, avec des changements persistants observés à 1, 3 et 6 mois post-infection. Chez l’homme, une étude impliquant 47 participants d’une région à forte prévalence d’infection à H. pylori a révélé que les individus ayant une infection passée ou actuelle à H. pylori présentaient une diversité d’espèces et des valeurs d’indice de Shannon plus élevées par rapport à ceux sans infection. Plus précisément, l’abondance de Bacteroidetes a diminué, tandis que l’abondance de Firmicutes a augmenté dans le groupe positif à H. pylori.
Les mécanismes exacts par lesquels H. pylori module le microbiote intestinal ne sont pas entièrement compris, mais on pense qu’ils impliquent le système de sécrétion de type IV de la bactérie, qui induit des changements distincts dans la composition du microbiote intestinal. De plus, l’hypochlorhydrie et l’hypergastrinémie induites par H. pylori dans le tractus GI supérieur pourraient contribuer aux changements dans le microbiote du gros intestin.
Altérations de la réponse immunitaire induites par H. pylori affectant le développement des MICI
Au-delà de ses effets sur le microbiote intestinal, l’infection à H. pylori module également la réponse immunitaire de l’hôte, ce qui pourrait influencer le développement des MICI. L’infection à H. pylori est associée à l’activation des cellules T régulatrices (Treg), qui suppriment les réponses pro-inflammatoires Th1, Th17 et Th2. Dans des modèles murins de MICI, les cellules Treg induites par H. pylori ont montré qu’elles atténuaient les symptômes de la colite. De plus, l’infection à H. pylori a été trouvée pour augmenter les niveaux de cellules B régulatrices (Breg) CD19+ IL-10+, qui atténuent les réponses inflammatoires muqueuses dans l’intestin.
L’ADN de H. pylori a également été montré pour supprimer la libération de cytokines pro-inflammatoires par les cellules dendritiques et atténuer la sévérité de la colite dans des modèles expérimentaux. De plus, la délivrance luminale de l’ADN génomique de H. pylori améliore la sévérité de la colite expérimentale chronique. Ces résultats suggèrent que H. pylori pourrait exercer des effets protecteurs contre les MICI par sa modulation de la réponse immunitaire.
Rôle des métabolites dérivés du microbiote intestinal dans les MICI
Les métabolites dérivés du microbiote intestinal, tels que les AGCC et les acides biliaires, jouent un rôle critique dans le maintien de la santé intestinale et la modulation des réponses immunitaires. Les AGCC, produits par des bactéries comme les Ruminococcaceae, ont des effets divers sur l’immunité muqueuse, y compris l’expansion des cellules Treg, l’inhibition de l’histone désacétylase et le maintien de l’homéostasie épithéliale par la production d’IL-18. La diversité microbienne réduite et les niveaux diminués de bactéries productrices d’AGCC chez les patients atteints de MICI peuvent entraîner une fonction altérée des cellules épithéliales, une différenciation altérée des cellules Treg et une inflammation muqueuse accrue.
L’infection à H. pylori a été montrée pour augmenter l’abondance de bactéries productrices d’AGCC, comme Akkermansia, dans l’intestin. Cela suggère que les changements induits par H. pylori dans le microbiote intestinal pourraient contribuer à ses effets protecteurs contre les MICI. Cependant, l’impact de H. pylori sur les métabolites dérivés du microbiote intestinal et leur rôle dans le développement des MICI nécessitent des investigations supplémentaires.
Impact de l’éradication de H. pylori sur le microbiote intestinal et le risque de MICI
Le traitement standard de l’infection à H. pylori implique une quadrithérapie contenant du bismuth pendant 14 jours. Bien qu’efficace pour éradiquer H. pylori, ce traitement modifie significativement le microbiome intestinal, réduisant la diversité bactérienne et entraînant des changements à long terme dans la composition du microbiote. Par exemple, la thérapie d’éradication a été montrée pour causer un déclin dramatique des Actinobacteria, avec certains patients présentant un microbiote altéré même quatre ans après le traitement.
Ces changements dans le microbiote intestinal suite à l’éradication de H. pylori peuvent imiter la dysbiose observée chez les patients atteints de MICI, augmentant potentiellement le risque de développement des MICI. Une étude de Taïwan, en Chine, a trouvé que la thérapie d’éradication de H. pylori était associée à un risque significativement élevé de maladies auto-immunes, y compris les MICI. Cela met en lumière la nécessité d’une considération attentive des conséquences potentielles à long terme de l’éradication de H. pylori, en particulier chez les patients à haut risque de MICI.
Conclusion
Les preuves cumulatives des études précliniques et réelles suggèrent une association négative potentielle entre l’infection à H. pylori et les MICI. Les changements induits par H. pylori dans le microbiote intestinal, y compris l’augmentation de la diversité, les niveaux élevés de Firmicutes et la présence de bactéries bénéfiques comme Akkermansia, pourraient contribuer à ses effets protecteurs contre les MICI. De plus, H. pylori module la réponse immunitaire de l’hôte, favorisant les voies anti-inflammatoires qui pourraient réduire davantage le risque de MICI.
Cependant, l’éradication indiscriminée de H. pylori, en particulier dans les populations à haut risque de MICI, pourrait avoir des conséquences imprévues. Les altérations à long terme dans le microbiote intestinal suite à la thérapie d’éradication pourraient imiter la dysbiose observée chez les patients atteints de MICI, augmentant potentiellement le risque de développement des MICI. Par conséquent, une éradication sélective et une surveillance des sous-groupes de patients à haut risque de séquelles liées à H. pylori, telles que les ulcères gastriques et le cancer, pourraient être plus appropriées qu’une éradication universelle.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes précis par lesquels H. pylori module le microbiote intestinal et la réponse immunitaire, ainsi que les conséquences à long terme de l’éradication de H. pylori sur la santé intestinale et le risque de MICI. La compréhension de ces mécanismes fournira des informations précieuses sur les applications thérapeutiques potentielles de H. pylori dans la prévention et le traitement des MICI.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002008