Fusion Syndecan 4-ROS1 comme mécanisme de résistance acquise dans l’adénocarcinome pulmonaire mutant pour le récepteur du facteur de croissance épidermique
Introduction
L’adénocarcinome pulmonaire (LADC) associé à des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) représente un sous-groupe majeur des cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC). Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR, comme le géfitinib, ont révolutionné le traitement des patients porteurs de mutations activatrices de l’EGFR, incluant les délétions de l’exon 19 et la mutation ponctuelle L858R de l’exon 21. Cependant, la résistance acquise aux EGFR-TKI reste un défi clinique majeur. Si des mécanismes tels que la mutation T790M de l’EGFR, l’amplification de HER2 ou celle de MET sont bien documentés, de nouvelles voies de résistance émergent continuellement. Ce rapport de cas met en évidence un réarrangement génique Syndecan 4-ROS1 (SDC4-ROS1) comme mécanisme potentiel de résistance acquise aux EGFR-TKI chez une patiente atteinte de LADC mutant pour l’EGFR.
Présentation clinique
Une femme chinoise de 37 ans, non-fumeuse, a été diagnostiquée en décembre 2014 avec un LADC de stade IV atteignant le poumon gauche, accompagné d’un épanchement pleural malin et de métastases osseuses multiples (Figure 1A). Le profil moléculaire initial de la biopsie tumorale a révélé une délétion de l’exon 19 de l’EGFR, conduisant à un traitement de première intention par géfitinib. La patiente a atteint une maladie stable (SD) avec uniquement un rash cutané de grade 1 comme effet secondaire. Cependant, une progression tumorale est survenue après deux mois, marquée par l’apparition d’une lésion intracrânienne et de métastases extracrâniennes. La prise en charge ultérieure a inclus une radiothérapie encéphalique totale (30 Gy en dix fractions) et quatre cycles de pemetrexed en monothérapie, suivis de deux cycles de pemetrexed combiné au cisplatine, induisant une réponse partielle (PR). Un traitement d’entretien par pemetrexed a été poursuivi pendant 14 cycles, maintenant une maladie stable pendant 23 mois jusqu’en mars 2017, date à laquelle une progression a été observée au niveau de la lésion pulmonaire gauche et de l’épanchement pleural (Figure 1B).
Une nouvelle biopsie et un séquençage de nouvelle génération (NGS) réalisés à la progression ont identifié une fusion SDC4-ROS1 (Figure 1C), sans présence des mécanismes de résistance classiques tels que T790M ou l’amplification de MET. La patiente a été traitée par crizotinib, un inhibiteur de ROS1, à partir d’avril 2017, obtenant une PR avec résolution de l’épanchement pleural (Figure 1D). En août 2018, une nouvelle progression pulmonaire gauche a néanmoins nécessité des ajustements thérapeutiques.
Bases moléculaires de la résistance aux EGFR-TKI
Les mutations de l’EGFR dans les NSCLC se localisent principalement dans les exons 18–21, les délétions de l’exon 19 et L858R représentant environ 90 % des cas. Les EGFR-TKI inhibent l’activité kinase constitutive de ces mutants, mais la résistance survient via des altérations génétiques secondaires. L’absence de T790M ou d’autres mécanismes canoniques dans ce cas a motivé l’exploration de voies alternatives.
Réarrangements de ROS1 dans les NSCLC
Le proto-oncogène ROS1, codant une tyrosine kinase réceptrice, a été impliqué dans l’oncogenèse via son homologue viral dans les sarcomes aviaires. Les réarrangements de ROS1 entraînent une dimérisation et une activation kinase constitutive, stimulant des voies oncogéniques en aval telles que PI3K/AKT/mTOR, STAT3, RAS/MAPK/ERK et SHP1/2. Dans les NSCLC, les fusions ROS1 sont identifiées dans 1 à 2 % des cas, principalement chez des femmes jeunes non-fumeuses. Depuis la découverte de la première fusion ROS1 (CD74-ROS1) en 2007, 52 réarrangements distincts de ROS1 ont été rapportés. CD74 reste le partenaire le plus fréquent (42 % des cas), tandis que SDC4-ROS1 est rare.
Fusion SDC4-ROS1 comme mécanisme de résistance
La fusion SDC4-ROS1 détectée chez cette patiente implique une juxtaposition de la région promotrice de SDC4 avec le domaine kinase de ROS1, conduisant à une surexpression de ROS1 et une signalisation indépendante du ligand. Ce réarrangement était absent dans l’échantillon tumoral initial, confirmant son acquisition pendant le traitement par EGFR-TKI. L’association temporelle entre la résistance au géfitinib et l’émergence de SDC4-ROS1 suggère un rôle direct dans le contournement de la dépendance à l’EGFR.
Implications thérapeutiques de l’inhibition de ROS1
Les tumeurs portant une fusion ROS1 présentent une sensibilité aux TKI comme le crizotinib, inhibant ROS1, ALK et MET. Dans ce cas, le crizotinib a induit une PR de 16 mois, soulignant l’intérêt clinique du ciblage de ROS1 après une résistance aux EGFR-TKI. Cependant, la progression ultérieure met en évidence la nécessité de stratégies combinatoires ou d’inhibiteurs de ROS1 de nouvelle génération.
Co-occurrence d’altérations drivers dans les NSCLC
Bien que les mutations drivers concomitantes soient rares, des cas émergents décrivent des altérations coexistantes d’EGFR, ROS1, ALK ou KRAS. Par exemple, Zeng et coll. ont documenté une fusion GOPC-ROS1 apparue après résistance à des EGFR-TKI de première et troisième générations, avec une réponse à une combinaison crizotinib/osimertinib. De même, Zhu et coll. ont rapporté un cas avec EGFR L858R et CD74-ROS1 concomitants, bien que la réponse aux EGFR-TKI n’ait pas été testée. Ces observations suggèrent que les réarrangements ROS1 pourraient émerger sous pression sélective des inhibiteurs d’EGFR, nécessitant une re-biopsie et un profilage moléculaire large à la progression.
Perspectives mécanistiques et futures directions
La fusion SDC4-ROS1 illustre la plasticité tumorale pour échapper aux thérapies ciblées. Des modèles précliniques suggèrent que l’inhibition de l’EGFR pourrait favoriser une instabilité génomique ou la sélection clonale de sous-populations préexistantes avec réarrangement ROS1. Alternativement, l’activation de ROS1 pourrait compenser la suppression de la signalisation EGFR via des voies de survie parallèles. Des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les interactions entre les voies EGFR et ROS1, et identifier des biomarqueurs prédictifs d’une résistance médiée par ROS1.
Conclusion
Ce cas fournit des preuves solides que les réarrangements SDC4-ROS1 constituent un nouveau mécanisme de résistance acquise aux EGFR-TKI dans les LADC mutants pour l’EGFR. L’efficacité clinique du crizotinib dans ce contexte souligne l’importance d’un profilage génomique exhaustif à la progression. Les recherches futures devraient explorer des combinaisons thérapeutiques optimales, comme une inhibition double EGFR/ROS1, et évaluer la prévalence des fusions ROS1 dans des cohortes plus larges de patients résistants aux EGFR-TKI.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000555