Ferroptose : une opportunité thérapeutique dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), comprenant la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), restent des pathologies complexes dont l’étiologie et la pathogenèse demeurent mal élucidées. Malgré les avancées thérapeutiques, une sous-population de patients présente une réponse inadéquate aux traitements actuels. Des études récentes mettent en évidence le rôle central de la ferroptose, une forme de mort cellulaire régulée dépendante du fer et associée à la peroxydation lipidique (LPO), dans la pathogenèse des MICI. Cet article synthétise les liens mécanistiques entre ferroptose et MICI, explore les stratégies thérapeutiques ciblant les voies de la ferroptose, et identifie les défis non résolus dans la traduction de ces découvertes en applications cliniques.

Ferroptose : mécanismes clés et pertinence dans les MICI

Caractéristiques de la ferroptose

La ferroptose se distingue par des caractéristiques morphologiques, biochimiques et génétiques la différenciant de l’apoptose, la nécrose et l’autophagie. Trois processus interdépendants en sont centraux :

Épuisement du glutathion (GSH) et inactivation de la GPX4 : La glutathion peroxydase 4 (GPX4) utilise le GSH pour neutraliser les hydroperoxydes lipidiques, prévenant la LPO létale. L’épuisement du GSH ou l’inactivation de la GPX4 perturbent l’homéostasie redox, induisant la ferroptose.
Dérégulation du métabolisme du fer : Un excès de fer intracellulaire, notamment sous forme labile (Fe²⁺), catalyse la réaction de Fenton, générant des radicaux hydroxyles aggravant les dommages oxydatifs. Les protéines de stockage du fer comme la ferritine (composée des chaînes FTH et FTL) régulent la ferroptose en séquestrant le fer libre.
Peroxydation lipidique : Les acides gras polyinsaturés (AGPI) des phospholipides membranaires sont les principaux substrats de la peroxydation. Des enzymes telles qu’ACSL4, LPCAT3 et ALOX15 (particulièrement ALOX15) médient l’estérification et l’oxydation des AGPI, amplifiant la toxicité lipidique.

Rôle de la ferroptose dans la pathogenèse des MICI

Les tissus coliques des patients atteints de MICI et des modèles expérimentaux de colite présentent des altérations liées à la ferroptose, incluant :

Épuisement du GSH et dysrégulation de la GPX4 : Des taux réduits de GSH et une activité diminuée de la GPX4 sont observés dans les MICI. Par exemple, la curculigoside, un composé naturel, atténue la colite expérimentale en augmentant l’activité de la GPX4. De même, des nanozymes de bleu de Prusse enrichis en sélénium restaurent la fonction de la GPX4 dans des modèles de RCH, réduisant la sévérité de la colite.
Surcharge en fer et modulation de la ferritine : Un excès de fer luminal exacerbe l’inflammation intestinale. Le déférasirox, un chélateur du fer, améliore la colite en uprégulant la chaîne lourde de la ferritine (FTH), diminuant ainsi le fer libre et les ROS.
Peroxydation lipidique induite par les AGPI : Un apport alimentaire élevé en AGPI aggrave la colite chez les souris déficientes en GPX4 (GPX4⁺/⁻ᴵᴱᶜ), déclenchant des modifications granulomateuses similaires à la MC. L’inhibition d’ACSL4 ou d’ALOX15 atténue la ferroptose et l’inflammation induites par les AGPI.

Régulation transcriptionnelle de la ferroptose dans les MICI

Nrf2 : un régulateur dual de la défense antioxydante et de l’homéostasie du fer

Le facteur nucléaire erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) orchestre les réponses cellulaires au stress oxydatif en activant les éléments de réponse antioxydante (ARE). Parmi ses cibles clés :

FTH/FTL : modulent le stockage du fer.
HO-1 : dégrade l’hème pour libérer du fer, nécessitant une régulation stricte pour éviter la surcharge.
GPX4 et SLC7A11 : essentielles pour la synthèse du GSH et la suppression de la ferroptose.
Dans la colite induite par le sulfate de dextran (DSS), Nrf2 et HO-1 sont surexprimés, un effet inversé par le ferrostatine-1 (Fer-1) ou le polysaccharide d’Astragalus. La furine, une proprotéine convertase, potentialise l’expression de GPX4 médiée par Nrf2, soulignant le potentiel thérapeutique de Nrf2.

Interactions entre NF-κB et le stress du réticulum endoplasmique

La forme phosphorylée de NF-κBp65 supprime le stress du réticulum endoplasmique (RE) en interagissant avec eIF2α, un médiateur clé de la réponse aux protéines mal repliées. Les souris dépourvues de NF-κBp65 dans les cellules épithéliales intestinales (IEC) présentent des marqueurs accrus de ferroptose (ROS, Fe²⁺) et une colite sévère, soulignant le rôle de NF-κB dans la survie des IEC.

STAT3 : un lien entre métabolisme du fer et inflammation

L’activation de STAT3 dans les MICI corrèle avec la susceptibilité à la ferroptose. La délétion myéloïde-spécifique de FTH1 exacerbe la colite via l’axe DMT1-fer-STAT3, reliant la dysrégulation du fer à l’inflammation dépendante de STAT3. Le propofol, un inhibiteur de STAT3, potentialise la ferroptose dans les cellules cancéreuses colorectales, suggérant STAT3 comme cible duale pour réguler inflammation et mort cellulaire.

Nouveaux régulateurs et candidats thérapeutiques

SLC6A14 et ACSF2 : cibles émergentes

SLC6A14 : Surexprimé dans la RCH, SLC6A14 favorise la ferroptose en inhibant PAK6 via C/EBPβ. L’inhibition de PAK6 inverse les effets pro-ferroptotiques de SLC6A14, impliquant ce transporteur dans la pathogenèse des MICI.
ACSF2 : Cette acyl-CoA synthétase est surexprimée dans les MICI et facilite la ferroptose via des mécanismes non élucidés. Son inhibition représente une voie thérapeutique prometteuse.

Composés naturels et nanomatériaux

Curculigoside : Stimule l’activité de la GPX4 pour inhiber la ferroptose.
Liquiritine : Active la peroxyrédoxine-6 (Prdx6), augmentant la ferritine et réduisant le fer dans les IEC.
β-Caryophyllène (BCP) : Active le récepteur cannabinoïde CB2R, supprimant la ferroptose macrophagique et atténuant la colite.
Nanomatériaux à base de sélénium : Les nanozymes de bleu de Prusse enrichis en sélénium restaurent la fonction de la GPX4 dans les modèles de RCH.

Microbiote intestinal et métabolites microbiens

Les métabolites microbiens influencent la progression des MICI via la modulation de la ferroptose :

Acides gras à chaîne courte (AGCC) : Le butyrate induit la ferroptose dans les cellules cancéreuses colorectales via la voie CD44/SLC7A11. Dans les MICI, son rôle est contextuel, pouvant exacerber la mort des IEC en conditions inflammatoires.
AGPI oméga-3 : Promeuvent la ferroptose dépendante de GPX4 en augmentant le calcium mitochondrial, soulignant l’interaction entre régime et microbiote dans la gestion des MICI.

Défis et perspectives futures

Incertitudes mécanistiques : Les rôles précis des facteurs transcriptionnels (Nrf2, STAT3) dans la régulation de la ferroptose nécessitent des études complémentaires. Par exemple, le rôle dual de Nrf2 dans la défense antioxydante et la libération de fer exige des analyses cellulaires spécifiques.
Synergie thérapeutique : La combinaison des traitements actuels des MICI (biothérapies, immunosuppresseurs) avec des modulateurs de ferroptose reste inexplorée. Des approches personnalisées basées sur des biomarqueurs de ferroptose (GPX4, ACSL4) pourraient optimiser l’efficacité.
Interactions microbiome-ferroptose : Les liens mécanistiques entre métabolites microbiens (butyrate) et ferroptose dans les MICI sont mal compris. Des études longitudinales corrélant composition du microbiote et marqueurs de ferroptose sont nécessaires.
Équilibre de la chélation du fer : Bien que le déférasirox améliore la colite, la déplétion systémique en fer risque d’induire une anémie. Une délivrance ciblée des chélateurs dans les tissus inflammés pourrait optimiser la sécurité.

Conclusion

La ferroptose émerge comme un mécanisme pivot dans les MICI, orchestré par un déséquilibre redox, une surcharge en fer et une peroxydation lipidique. Les régulateurs transcriptionnels (Nrf2, NF-κB, STAT3), les métabolites microbiens et les nouveaux candidats thérapeutiques (nanozymes au sélénium, composés naturels) offrent des pistes prometteuses. Cependant, les défis persistants—incluant des ambiguïtés mécanistiques et des synergies thérapeutiques inexploitées—soulignent la nécessité de recherches multidisciplinaires. Leur résolution ouvrira la voie à des thérapies ciblant la ferroptose, révolutionnant potentiellement la prise en charge des MICI.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002998