Facteurs et signatures cytokiniques associés à la réponse au traitement chez les patients atteints du syndrome de chevauchement entre la cholangite biliaire primitive et l’hépatite auto-immune : une étude en vie réelle
Les maladies hépatiques auto-immunes sont des affections chroniques à médiation immunitaire qui posent des défis importants dans la prise en charge clinique. Parmi celles-ci, le syndrome de chevauchement (SC) entre la cholangite biliaire primitive (CBP) et l’hépatite auto-immune (HAI) est particulièrement complexe. Le SC CBP-HAI se caractérise par la présentation simultanée ou consécutive de caractéristiques de la CBP et de l’HAI, avec une prévalence allant de 8 % à 20 % chez les adultes atteints de CBP ou d’HAI pure. Des études récentes ont mis en évidence que les résultats hospitaliers et la survie des patients atteints de SC CBP-HAI sont significativement moins bons que ceux des patients atteints de CBP ou d’HAI pure. Malgré cela, il n’existe pas de consensus sur les facteurs de risque spécifiques prédictifs d’une mauvaise réponse au traitement chez les patients atteints de SC CBP-HAI. Cette étude visait à identifier les caractéristiques cliniques de base et les marqueurs immunologiques pouvant prédire la non-réponse chez les patients atteints de SC CBP-HAI, et à évaluer systématiquement les perturbations cytokiniques dans le sang périphérique et le foie de ces patients.
L’étude a été menée à l’hôpital de l’Ouest de l’Université du Sichuan d’octobre 2013 à janvier 2021, incluant 134 patients diagnostiqués avec un SC CBP-HAI. Le diagnostic était basé sur les critères de Paris et/ou la présence de caractéristiques distinctes de l’HAI chez les patients atteints de CBP, incluant des niveaux soutenus de transaminases sériques (plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) pendant au moins trois mois), des niveaux élevés d’immunoglobuline G (IgG) sérique (plus de 1,3 fois la LSN), et des caractéristiques histologiques d’hépatite d’interface modérée à sévère. Les patients répondant à deux ou plus de ces critères étaient diagnostiqués de manière conservatrice avec un SC CBP-HAI.
Les protocoles de traitement incluaient l’acide ursodésoxycholique (UDCA) combiné à la méthylprednisolone seule ou en association avec l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs, conformément aux lignes directrices établies. La réponse au traitement était évaluée sur la base d’une réponse biochimique complète (RBC) ou partielle (RBP) dans les six mois suivant le début de l’immunosuppression. La RBC était définie par des niveaux normaux de transaminases et d’IgG sériques, tandis que la RBP était définie par des niveaux d’alanine aminotransférase (ALT) ou d’aspartate aminotransférase (AST) égaux ou inférieurs à deux fois la LSN. Les patients n’atteignant pas la RBC ou la RBP étaient classés comme non-répondeurs.
L’étude a utilisé des courbes de survie de Kaplan-Meier pour comparer le pronostic entre les répondeurs et les non-répondeurs. De plus, les niveaux sériques de onze cytokines ont été mesurés chez certains patients (27 répondeurs et 35 non-répondeurs) à l’aide de tests Luminex. Les tissus hépatiques de six patients sélectionnés au hasard dans chaque groupe ont été analysés par réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (qPCR) pour déterminer les niveaux d’ARNm de ces cytokines.
Les données démographiques de base de tous les patients inclus ont été résumées, révélant que 48,5 % des patients ne répondaient pas au traitement. La RBC a été atteinte chez 41 (30,6 %) patients, tandis que 28 (20,9 %) patients ont atteint la RBP. Les périodes médianes de suivi étaient de 30,0 mois pour les répondeurs et de 24,0 mois pour les non-répondeurs. L’analyse de Kaplan-Meier a montré que les répondeurs avaient un taux de survie sans événement indésirable lié au foie significativement plus élevé que les non-répondeurs.
Les non-répondeurs étaient plus sujets à l’ictère que les répondeurs. L’analyse univariée a révélé que les non-répondeurs avaient des niveaux plus élevés de bilirubine totale, de phosphatase alcaline (PAL), de gamma-glutamyl transférase (GGT) et de cholestérol (CHOL) par rapport aux répondeurs. De plus, la fréquence de positivité des anticorps anti-mitochondries (AMA) et de la cirrhose était plus élevée chez les non-répondeurs. La ductopénie, un changement typique de la CBP, était plus fréquemment observée chez les non-répondeurs que chez les répondeurs. Aucune différence significative n’a été observée dans le stade de fibrose et le grade d’activité entre les deux groupes.
Dans l’analyse de régression logistique multivariée finale par étapes, des niveaux élevés de CHOL, la ductopénie et la présence de cirrhose ont été identifiés comme des facteurs de risque de mauvaise réponse. Les niveaux sériques d’interleukine-33 (IL-33), d’interféron-gamma (IFN-g) et d’IL-21 étaient plus élevés dans le groupe des non-répondeurs par rapport aux répondeurs. De même, les niveaux d’ARNm de l’IL-33 et de l’IFN-g étaient élevés dans les tissus hépatiques des non-répondeurs.
L’étude a lié l’hypercholestérolémie à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cholestase, suggérant que les médicaments hypocholestérolémiants, tels que la pravastatine, pourraient être bénéfiques pour les patients atteints de SC CBP-HAI avec une mauvaise réponse. La présence de ductopénie et de cirrhose au départ était associée à une mauvaise réponse au traitement immunosuppresseur, indiquant que les caractéristiques histologiques prédominantes de la CBP pourraient prédire les résultats du traitement.
Les résultats ont également mis en évidence le rôle potentiel des thérapies basées sur les cytokines, car des niveaux élevés d’IL-33 et d’IFN-g dans le sérum et les tissus hépatiques étaient associés à la non-réponse. Ces cytokines pourraient servir de cibles thérapeutiques pour les patients nécessitant une intervention rapide et des agents immunosuppresseurs de deuxième ligne.
En conclusion, près de la moitié des patients atteints de SC CBP-HAI avaient une mauvaise réponse au traitement immunosuppresseur, avec un pronostic moins bon que les répondeurs. Des niveaux élevés de CHOL à la base, la ductopénie et la présence de cirrhose ont été identifiés comme des prédicteurs de mauvaise réponse. Des niveaux élevés d’IL-33 et d’IFN-g dans le sérum et les tissus hépatiques pourraient aider à identifier les patients nécessitant des interventions thérapeutiques supplémentaires. Cette étude fournit des informations précieuses sur la gestion du SC CBP-HAI, soulignant l’importance de l’identification précoce et des stratégies de traitement personnalisées pour les patients à risque de mauvais résultats.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002261