Expression génique et profils transcriptomiques du comportement invasif dans la maladie de Paget extra-mammaire

La maladie de Paget extra-mammaire (MPEM) est un adénocarcinome intra-épidermique rare touchant principalement la région pénoscrotale chez l’homme. Cliniquement, la MPEM primaire prend naissance dans l’épiderme ou les glandes apocrines et reste généralement localisée à l’épiderme (stade in situ), avec un pronostic favorable. La MPEM secondaire est associée à des néoplasies internes sous-jacentes. La transition critique vers une forme invasive survient lorsque les cellules de Paget (CP) franchissent la membrane basale et infiltrent le derme ou le tissu sous-cutané. Cette progression s’accompagne d’un risque accru de métastases et d’une moins bonne évolution clinique, soulignant la nécessité de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de l’invasion pour développer des thérapies ciblées.

Conception de l’étude et cadre méthodologique

L’étude a inclus 61 hommes atteints de MPEM pénoscrotale primaire, excluant les cas de néoplasies secondaires ou d’antécédents cancéreux. Des échantillons tumoraux ont été prélevés lors de résections chirurgicales et analysés par séquençage d’ARN en masse (RNA-seq) sur plateforme Illumina HiSeq 4000. Le séquençage a été réalisé par le Novogene Bioinformatics Institute (Pékin, Chine), suivant des protocoles standardisés. La classification histopathologique en groupes non invasifs (n = 36) et invasifs (n = 25) a été confirmée par coloration H&E et immunohistochimie de la cytokératine 7, révélant la localisation des CP.

Expression différentielle des gènes dans la MPEM invasive

L’analyse RNA-seq a identifié 37 gènes différentiellement exprimés (DEGs) entre les MPEM invasives et non invasives, avec un seuil de >2 fois et un taux de fausses découvertes (FDR) <0,05. Parmi eux, sept gènes (STMN1, CDC20, KIF2C, UBE2C, ASF1B, MYBL2, ARPC1B) étaient surexprimés, tandis que 30 étaient sous-exprimés dans les tumeurs invasives (Figure 1B, C). Un regroupement hiérarchique a révélé des profils transcriptionnels distincts entre les deux groupes.

Gènes surexprimés et enrichissement fonctionnel
Les sept gènes surexprimés sont liés à la régulation du cycle cellulaire, la progression mitotique et l’agressivité tumorale :

• STMN1 (Stathmine 1) : Favorise la déstabilisation des microtubules, facilitant la dynamique du fuseau mitotique. Sa surexpression corrèle avec un mauvais pronostic dans plusieurs adénocarcinomes.
• CDC20 : Régulateur clé du complexe promoteur de l’anaphase (APC/C), essentiel à la sortie mitotique. Son élévation induit une instabilité génomique.
• UBE2C : Médiateur de l’ubiquitination pour la dégradation protéasomale, crucial pour la prolifération tumorale.
• KIF2C : Impliqué dans l’alignement des chromosomes et la dépolymérisation des microtubules.
• ASF1B : Chaperon histone favorisant la réplication de l’ADN.
• MYBL2 : Contrôle la transition G1/S et les points de contrôle mitotiques.
• ARPC1B : Module la réorganisation du cytosquelette d’actine, augmentant la motilité cellulaire.

L’analyse d’enrichissement de l’ontologie génique (GO) a associé ces gènes à des processus tels que l’organisation du fuseau mitotique (FDR = 6,24 × 10⁻³) et la division nucléaire mitotique (FDR = 2,3 × 10⁻³) (Figure 1D). Les gènes sous-exprimés étaient enrichis dans le développement cutané (FDR = 3,02 × 10⁻¹²), reflétant une perte de différenciation épithéliale.

Microenvironnement tumoral et infiltration immune

L’infiltration des cellules immunitaires a été quantifiée via l’algorithme CIBERSORT. Les MPEM invasives présentaient une proportion élevée de lymphocytes T CD4⁺ mémoire au repos (15 %), de lymphocytes T CD8⁺ (13 %), de cellules plasmiques (12 %) et de macrophages M2 (12 %) (Figure 1E).

Les comparaisons ont montré :

• Augmentation : cellules B naïves et cellules plasmiques, suggérant une présentation antigénique accrue.
• Diminution : mastocytes au repos et cellules dendritiques, indiquant une immunosuppression locale (Figure 1F).

Les cellules plasmiques pourraient jouer un double rôle (production d’anticorps ou cytokines pro-inflammatoires), tandis que les macrophages M2 favoriseraient la remodelage matriciel.

Perspectives thérapeutiques

STMN1, CDC20 et UBE2C émergent comme cibles thérapeutiques potentielles. Leur inhibition pharmacologique (par petites molécules ou interférence ARN) pourrait réduire la prolifération tumorale. Les modifications du microenvironment immunitaire suggèrent des opportunités d’immunothérapie : inhibition des points de contrôle, reprogrammation des macrophages M2 via des inhibiteurs de CSF1R, ou vaccins à cellules dendritiques.

Applications cliniques

La détection précoce de l’invasion pourrait reposer sur des marqueurs comme STMN1 ou CDC20 en immunohistochimie. Les données RNA-seq (accessibles via le National Genomics Data Center, accès HRA001914) constituent une ressource pour valider ces biomarqueurs.

Conclusion

Cette étude transcriptomique identifie des mécanismes moléculaires et immunologiques clés de l’invasion dans la MPEM. Les sept gènes du cycle cellulaire et les altérations du microenvironment offrent des pistes pour des approches thérapeutiques ciblées. Des validations dans des cohortes étendues et des modèles précliniques sont nécessaires pour concrétiser ces avancées vers une médecine personnalisée.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002296