Essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et comparateur actif, évaluant la crème au benvitimod 1 % dans le traitement du psoriasis en plaques léger à modéré
Introduction
Le psoriasis, une maladie inflammatoire chronique de la peau, touche plus de 80 % des patients sous forme de psoriasis en plaques. Les traitements topiques actuels, comme les corticostéroïdes et les analogues de la vitamine D, présentent des limites en raison de problèmes de sécurité à long terme. Le benvitimod (3,5-dihydroxy-4-isopropylstilbène), une petite molécule synthétique dérivée des métabolites de Photorhabdus luminescens, a montré des résultats prometteurs lors d’essais précliniques et cliniques précoces. Cette étude de phase III évalue l’efficacité et la sécurité de la crème au benvitimod 1 % comparée à l’onguent de calcipotriol et au placebo chez des patients atteints de psoriasis en plaques léger à modéré.
Conception de l’étude et méthodologie
Cet essai multicentrique, randomisé et en double aveugle (ChiCTR-TRC-13003259) a inclus 686 patients (18–65 ans) dans 23 centres chinois entre février 2013 et juin 2014. Les patients avec une atteinte ≤10 % de la surface corporelle et un score sPGA (évaluation globale statique par le médecin) ≥2 ont été randomisés selon un ratio 2:1:1 pour recevoir :
- Crème au benvitimod 1 % (n=344)
- Onguent de calcipotriol 0,005 % (comparateur actif, n=169)
- Placebo (crème véhicule, n=173)
Les traitements étaient appliqués deux fois par jour pendant 12 semaines, en évitant les zones sensibles (visage, cuir chevelu, aine). Après 12 semaines, les patients atteignant un sPGA 0/1 (clair/minimal) entraient dans une phase de suivi de 8 semaines. Ceux sans récidive à la semaine 20 poursuivaient un suivi à long terme de 52 semaines, avec retraitement par benvitimod en cas de rechute.
Critères d’évaluation principaux :
- Proportion de patients atteignant une réduction ≥75 % du score PASI (PASI 75) à la semaine 12.
- Proportion de patients atteignant un sPGA 0/1 à la semaine 12.
Critères secondaires : PASI 50 (amélioration ≥50 %) et PASI 90 (amélioration ≥90 %). La sécurité a été évaluée via les événements indésirables (EI), les paramètres de laboratoire et les taux de récidive.
L’analyse statistique a utilisé l’ensemble de l’analyse complète avec imputation des données manquantes. La supériorité du benvitimod sur le placebo et la non-infériorité au calcipotriol ont été testées avec des intervalles de confiance (IC) bilatéraux à 95 %.
Résultats
Critères principaux d’efficacité
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Réponse PASI 75 :
- Benvitimod : 50,4 % (173/344) ont atteint PASI 75, supérieur au calcipotriol (38,5 %, 65/169 ; P<0,05) et au placebo (13,9 %, 24/173 ; P<0,05). La différence vs placebo était de 36,5 % (IC 95 % : 29,2–43,9 %).
- Calcipotriol vs placebo : différence de 24,6 % (IC 95 % : 15,1–34,1 %).
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Réponse sPGA 0/1 :
- Benvitimod : 66,3 % (228/344).
- Calcipotriol : 63,9 % (108/169), tous deux supérieurs au placebo (33,5 %, 58/173 ; P<0,05).
Critères secondaires d’efficacité
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PASI 50 :
- Benvitimod : 67,3 % (231/344).
- Calcipotriol : 69,8 % (118/169), tous deux supérieurs au placebo (40,5 %, 70/173 ; P<0,05).
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PASI 90 :
- Benvitimod : 32,6 % (112/344), dépassant le calcipotriol (20,1 %, 34/169 ; P<0,05) et le placebo (3,5 %, 6/173 ; P<0,05).
Suivi à long terme (52 semaines)
- Parmi 59 patients en suivi à long terme, 50,8 % (30/59) ont présenté une récidive (médiane : 36 semaines). Le retraitement par benvitimod a restauré un sPGA 0/1 chez 73,3 % (22/30) à la semaine 52.
Profil de sécurité
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Événements indésirables (EI) :
- Benvitimod : 57,3 % (197/344) ont rapporté des EI, principalement des réactions cutanées légères à modérées :
- Prurit : 21,2 % (73/344).
- Papules folliculaires : 10,8 % (37/344).
- Dermatite de contact : 6,7 % (23/344).
- Calcipotriol : 36,1 % (61/169) avec EI (prurit : 10,1 %).
- Placebo : 31,2 % (54/173) avec EI.
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EI graves :
- Benvitimod : 1,2 % (4/344 ; 2 cas de dermatite de contact).
- Calcipotriol : 1,2 % (2/169 ; 1 exacerbation de psoriasis).
- Placebo : 1,2 % (2/173).
Aucun EI systémique ou anomalie biologique n’a été attribué au benvitimod. Les arrêts de traitement dus aux EI étaient de 8,4 % (29/344) pour le benvitimod vs 2,9 % (5/169) pour le calcipotriol.
Discussion
Le benvitimod a démontré une efficacité supérieure au placebo et au calcipotriol pour le critère PASI 75, avec des taux sPGA 0/1 comparables au calcipotriol. Son taux de PASI 90 (32,6 %) souligne son potentiel pour une clairance cutanée élevée, un besoin non comblé dans la prise en charge du psoriasis. Son profil de sécurité est conforme aux thérapies locales, bien que les réactions au site d’application (p. ex., prurit) nécessitent une éducation des patients.
Le suivi à 52 semaines a révélé une efficacité durable chez 49,2 % des patients, avec succès du retraitement dans 73,3 % des rechutes, suggérant une utilité à long terme du benvitimod. En tant que modulateur du récepteur aryl hydrocarbure (AhR), le benvitimod cible les voies inflammatoires impliquées dans le psoriasis, offrant une alternative non stéroïdienne aux corticostéroïdes et analogues de la vitamine D.
Conclusion
Cet essai de phase III établit la crème au benvitimod 1 % comme un traitement topique efficace et sûr pour le psoriasis en plaques léger à modéré. Avec 50,4 % de patients atteignant PASI 75 et 66,3 % un sPGA 0/1 à 12 semaines—associés à des EI locaux gérables—le benvitimod comble un manque dans les options thérapeutiques topiques à long terme. Son mécanisme novateur via l’AhR mérite une exploration approfondie dans des populations plus larges et des combinaisons thérapeutiques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001221