Élargissement du phénotype de la mutation m.5703G>A dans le gène mitochondrial d’ARNtAsn : de la myopathie mitochondriale au syndrome MERRF
Les maladies mitochondriales constituent un groupe hétérogène de troubles causés par des mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) ou nucléaire, entraînant un déficit de production énergétique cellulaire et une atteinte multisystémique. Leur expression clinique varie considérablement en raison de la diversité des mutations et de la répartition tissulaire des mitochondries affectées. Le syndrome MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers) en est une manifestation typique, caractérisée par une triade associant myoclonies, épilepsie généralisée, ataxie cérébelleuse et myopathie mitochondriale avec fibres rouges déchiquetées (RRFs). D’autres manifestations incluent une surdité, des troubles psychiatriques ou une dysarthrie. Plus de 20 mutations ponctuelles hétéroplasmiques ont été identifiées dans le syndrome MERRF, dont la mutation m.8344A>G dans le gène MT-TK (ARNtLys), responsable de 80 % des cas. Cependant, 10 % des patients ne présentent aucune mutation connue, soulignant la complexité génétique de ces pathologies.
La mutation m.5703G>A dans le gène MT-TN (ARNtAsn) a initialement été associée à des myopathies mitochondriales (MM). Aucun cas de syndrome MERRF lié à cette mutation n’avait été rapporté. Nous décrivons ici un patient présentant un phénotype typique de MERRF porteur de la mutation hétéroplasmique m.5703G>A, élargissant ainsi le spectre génotypique du MERRF et le phénotype de cette mutation.
Observation clinique
Un homme chinois de 34 ans a présenté des crises tonicocloniques généralisées à partir de 18 ans, survenant une fois par an pendant 10 ans. À 23 ans, des myoclonies des membres, du tronc et de la tête sont apparues, avec une fréquence pluriquotidienne. Malgré un traitement par acide valproïque et lévétiracétam, les crises persistaient. À 31 ans, une faiblesse musculaire généralisée, une amyotrophie, une fatigabilité à l’effort, une ophtalmoplégie avec ptosis droit, une atteinte des muscles masticateurs et faciaux, une dysarthrie et une dysphagie modérées sont apparues. À 32 ans, il a développé des paresthésies distales des membres inférieurs, une ataxie légère et une hypoacousie. Aucun antécédent familial n’était rapporté.
À l’examen clinique, le patient présentait un poids faible (1,76 m ; 42 kg), une dysarthrie légère, une ophtalmoplégie bilatérale avec ptosis droit, une amyotrophie faciale et des membres, une force musculaire à 4/5 (échelle MRC), une ataxie à la marche en tandem et au test de Romberg, une diminution de la sensibilité vibratoire distale et une aréflexie ostéotendineuse.
Explorations paracliniques
La créatine kinase sérique était modérément élevée (613 U/L ; normale : 50–310). Le lactate veineux, la glycémie et les hormones thyroïdiennes étaient normaux. L’électroencéphalogramme (EEG) montrait des décharges généralisées de pointes-ondes. L’électromyogramme (EMG) révélait une atteinte myogène et une polyneuropathie sensitive axonale. L’IRM cérébrale montrait une atrophie corticale diffuse ; l’IRM musculaire objectivait une infiltration graisseuse des loges postérieures des cuisses et mollets.
La biopsie musculaire confirmait une myopathie mitochondriale : fibres rouges déchiquetées (Gomori trichrome), fibres bleues déchiquetées (succinate déshydrogénase) et fibres déficitaires en cytochrome c oxydase (COX).
Le séquençage de nouvelle génération (ADNmt et gènes nucléaires associés aux myopathies et épilepsies) a identifié la mutation m.5703G>A hétéroplasmique dans le gène MT-TN, avec un taux mutationnel de 61 % dans le sang et 77 % dans le muscle. La mutation était absente chez la mère. Aucune autre mutation n’a été détectée.
Discussion
Le phénotype du patient, associant myoclonies, épilepsie, ataxie et myopathie mitochondriale avec RRFs, correspond aux critères diagnostiques du syndrome MERRF. La mutation m.5703G>A, précédemment liée à des myopathies mitochondriales à début précoce avec atteinte oculomotrice, est ici associée pour la première fois à un MERRF. Le taux mutationnel sanguin plus élevé (61 % vs 4–48 % dans les cas antérieurs) pourrait expliquer l’atteinte multisystémique (neuropathie, encéphalopathie, CPEO).
Huit mutations pathogènes du gène MT-TN ont été décrites, principalement associées à des CPEO ou myopathies des ceintures. Les encéphalomyopathies restent exceptionnelles. Ce cas élargit donc le spectre phénotypique des mutations du MT-TN et confirme l’hétérogénéité génétique du MERRF, où des mutations émergentes continuent d’être identifiées.
Conclusion
Ce cas illustre l’association entre la mutation m.5703G>A du gène MT-TN et le syndrome MERRF, soulignant l’importance du séquençage approfondi dans les maladies mitochondriales. Une prise en charge adaptée (éviction du valproate, utilisation de lévétiracétam et clonazépam) a permis de réduire les myoclonies, confirmant l’impact diagnostique et thérapeutique de l’analyse génétique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000151