Efficacité et tolérance du décitabine associé à de faibles doses de cytarabine, d’aclarubicine et de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (DCAG) par rapport au traitement standard chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde avec mutation TP53
Les mutations TP53 sont associées à un pronostic sombre dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM), en raison d’une résistance à la chimiothérapie conventionnelle et d’une survie médiocre. Cette étude a évalué l’efficacité et la tolérance du régime DCAG comparé aux traitements standards chez des patients atteints de LAM avec mutations TP53.
Conception de l’étude et caractéristiques des patients
L’analyse rétrospective a inclus 33 patients diagnostiqués entre septembre 2011 et juillet 2018. Les mutations TP53 ont été confirmées par séquençage ciblé (panel de 26 gènes) chez 22 patients et par séquençage de Sanger chez 11. Le caryotype a été analysé par banding R-Giemsa, et la maladie résiduelle minime (MRD) suivie par cytométrie en flux. Les patients ont été classés selon les critères OMS 2016, excluant la leucémie promyélocytaire ou les tumeurs non résolues.
La cohorte comprenait 21 patients sous DCAG et 12 sous traitement standard (idarubicine + cytarabine [IA], n=10 ; fludarabine + cytarabine haute dose + G-CSF [FLAG], n=2). Le groupe DCAG était plus âgé (âge médian : 67 vs 51,5 ans, P < 0,001), avec une prévalence plus élevée de LAM associée à des modifications myélodysplasiques (LAM-MRC : 47,6 % vs 8,3 %, P = 0,038) et de caryotypes à risque élevé (81,0 % vs 41,7 %, P = 0,019).
Schémas thérapeutiques
Protocole DCAG
- Décitabine : 15 mg/m² en intraveineux sur 4 heures pendant 5 jours (jours 1–5).
- Cytarabine : 10 mg/m² en sous-cutané toutes les 12 heures pendant 7 jours (jours 3–9).
- Aclarubicine : 10 mg/jour en intraveineux pendant 4 jours (jours 3–6).
- G-CSF : 300 μg/jour à partir du jour 0, arrêté si la leucocytose dépassait 20 × 10⁹/L.
L’hydroxyurée a été utilisée pour maintenir la leucocytose <5,0 × 10⁹/L, arrêtée ≥24 heures avant le décitabine.
Traitement standard
- IA : Idarubicine 10–12 mg/m²/jour (jours 1–3) + cytarabine 100 mg/m²/jour (jours 1–7).
- FLAG : Fludarabine 30 mg/m²/jour (jours 1–5) + cytarabine 1 g/m²/jour (jours 1–5) + G-CSF jusqu’à leucocytose >20 × 10⁹/L.
Critères de réponse et résultats
Les réponses ont été évaluées selon les critères NCCN (version 3, 2020). Le taux de réponse globale (ORR) incluait la rémission complète (RC), la RC avec récupération incomplète (RCi) et la rémission partielle (RP). Le décès précoce était défini comme un décès dans les 30 jours post-induction.
Efficacité globale
- DCAG : Taux de RC 60 % (12/20), taux de RP 10 % (2/20), ORR 70 %, survie globale médiane (SG) 8,7 mois.
- Traitement standard : Taux de RC 30 % (3/10), ORR 30 %, SG médiane 4,2 mois.
Aucune différence significative n’a été observée pour la RC (P = 0,145), l’ORR (P = 0,058) ou la SG (P = 0,920).
Analyse par sous-groupes (caryotype)
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Risque intermédiaire :
- DCAG : ORR 100 % (3 RC, 1 RP), SG médiane 13,8 mois.
- Standard : Taux de RC 75 % (3/4), SG médiane 22,1 mois.
Différences non significatives (P = 0,893).
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Risque élevé :
- DCAG : Taux de RC 56,3 % (9/16), taux de RP 6,3 % (1/16), ORR 62,6 %, SG médiane 7,8 mois.
- Standard : Aucune RC, SG médiane 3,0 mois.
Le DCAG a montré une supériorité significative en RC (P = 0,045), ORR (P = 0,035) et SG (P = 0,006).
Clairance des mutations TP53 et MRD
Cinq patients ont eu une évaluation de la fréquence allélique des variants (VAF) TP53 post-traitement. Sous DCAG, trois ont atteint une VAF négative ; un patient sous traitement standard a vu sa VAF réduite de 40,83 % à 17,01 %. Neuf patients (5 DCAG, 4 standard) ont atteint une MRD négative (<0,1 %), corrélée à la clairance de TP53.
Profil de tolérance
- Décès précoces : DCAG (1/21) vs standard (2/12).
- Infections : 85,7 % (DCAG) vs 100 % (standard), sans différence significative (P = 0,27).
- Cytopénies : Tous les patients ont présenté une neutropénie et une thrombopénie de grade 3–4.
- Durée de neutropénie : Médiane 14 jours (DCAG) vs 13,5 jours (standard ; P = 0,812).
- Durée de thrombopénie : Médiane 12 jours (DCAG) vs 17,5 jours (standard ; P = 0,234).
Les toxicités non hématologiques (gastro-intestinales, hépatiques, rénales) étaient de grade 1–2 et gérables.
Mécanismes d’action
Le décitabine, un agent hypométhylant, réactive les gènes suppresseurs de tumeurs indépendamment de la cytotoxicité médiée par p53. Des études précliniques suggèrent une synergie avec la cytarabine, amplifiant l’apoptose des cellules leucémiques. Le G-CSF potentialise la chimiothérapie en mobilisant les cellules quiescentes vers le cycle cellulaire.
Limites et perspectives
La nature rétrospective, la petite taille de l’échantillon et l’hétérogénéité des traitements standards limitent la généralisation. Des essais prospectifs sont nécessaires pour valider l’efficacité du DCAG, notamment chez les patients à caryotype défavorable.
Conclusion
Le régime DCAG montre une activité prometteuse dans les LAM avec mutations TP53, particulièrement chez les patients à caryotype défavorable, peu répondeurs aux traitements standards. Son profil de tolérance et sa capacité à réduire les clones mutés TP53 en font une approche à explorer pour cette population à haut risque.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001316