Efficacité et sécurité du LY01005 versus l’implant de goséréline chez les patients chinois atteints d’un cancer de la prostate : essai de phase III multicentrique, randomisé, ouvert, de non-infériorité
Le cancer de la prostate représente un problème de santé majeur à l’échelle mondiale, sa progression dépendant fortement de la voie de signalisation des androgènes. La thérapie de privation androgénique (ADT) joue un rôle crucial dans la prise en charge du cancer à différents stades, les agonistes de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) étant la forme d’ADT la plus couramment utilisée. Parmi ceux-ci, les implants de goséréline sont largement utilisés depuis leur approbation en 1987. Cependant, leur administration, nécessitant une aiguille épaisse, entraîne fréquemment des lésions et un inconfort au site d’injection. Cela a motivé le développement de formulations alternatives préservant l’efficacité tout en améliorant la tolérance. Le LY01005, une injection de microsphères à libération prolongée d’acétate de goséréline, représente une telle alternative. Cet article présente une synthèse d’un essai de phase III multicentrique, randomisé, ouvert, évaluant la non-infériorité du LY01005 par rapport aux implants de goséréline chez des patients chinois atteints d’un cancer de la prostate.
Contexte et justification
La dépendance du cancer de la prostate à la voie des androgènes souligne l’importance de l’ADT. Les agonistes de la GnRH, tels que la goséréline, la leuproréline et la triptoréline, sont utilisés pour induire une castration médicale en réduisant les taux de testostérone. Ces agonistes stimulent initialement la libération d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH), entraînant une augmentation temporaire de la testostérone. Une administration continue désensibilise l’hypophyse, réduisant ainsi la production de testostérone.
Les implants de goséréline, administrés par voie sous-cutanée tous les 28 jours, constituent un pilier du traitement. Cependant, l’utilisation d’une aiguille de 16G provoque souvent des douleurs, des hématomes ou des lésions vasculaires, notamment chez les patients à faible indice de masse corporelle (IMC) ou sous anticoagulants. Le LY01005, un agoniste de la GnRH modifié administré par voie intramusculaire avec une aiguille plus fine (21G), vise à améliorer le confort d’administration sans compromettre l’efficacité.
Conception de l’étude et méthodes
Cet essai de phase III, mené dans 49 centres chinois, a inclus 290 patients atteints d’un adénocarcinome prostatique histologiquement confirmé, éligibles à un traitement endocrinien. Il s’agissait d’un essai randomisé, ouvert, de non-infériorité, comparant le LY01005 (3,6 mg, intramusculaire) aux implants de goséréline (3,6 mg, sous-cutané). Les patients ont reçu trois injections à 28 jours d’intervalle, avec des évaluations d’efficacité et de sécurité jusqu’au jour 85.
Les critères principaux d’efficacité étaient le pourcentage de patients atteignant une suppression de la testostérone ≤50 ng/dL au jour 29, et la probabilité cumulative de maintien de ce seuil jusqu’au jour 85. La non-infériorité était prédéfinie avec une marge de -10 %. Les critères secondaires incluaient le taux de castration significative (testostérone ≤20 ng/dL), le « surge » de testostérone dans les 72 heures post-dose, et les variations des taux de LH, FSH et d’antigène prostatique spécifique (PSA).
Résultats
Dans l’ensemble d’analyse complet (FAS), les concentrations de testostérone sont passées sous le seuil de castration médicale (≤50 ng/dL) chez 99,3 % des patients sous LY01005 et 100 % sous goséréline au jour 29. La différence intergroupe était de -0,7 % (IC 95 % : -3,9 % à 2,0 %), confirmant la non-infériorité. Les probabilités cumulatives de maintien jusqu’au jour 85 étaient de 99,3 % (LY01005) et 97,8 % (goséréline), avec une différence de 1,5 % (IC 95 % : -1,3 % à 4,4 %).
Les taux de castration significative (≤20 ng/dL) étaient de 79,7 % (LY01005) et 83,6 % (goséréline) au jour 29, sans différence significative. Les probabilités cumulatives de maintien étaient respectivement de 77,6 % et 78,4 %. Un « surge » de testostérone (>50 ng/dL) a été observé chez 1,4 % des patients sous goséréline, contre aucun sous LY01005 (différence : -1,4 % ; IC 95 % : -5,1 % à 1,4 %).
Les deux traitements ont induit une augmentation initiale de la LH et de la FSH, suivie d’une baisse similaire. Au jour 85, la LH avait diminué de 99,0 % (LY01005) et 98,0 % (goséréline), la FSH de 63,7 % et 64,7 %, et le PSA de 96,6 % et 96,8 %, respectivement.
Profil de sécurité
L’analyse de sécurité (289 patients) a montré une incidence globale d’événements indésirables (EI) similaire entre les groupes, la majorité étant de grade 1 ou 2. Des réactions indésirables ont été rapportées chez 42,4 % (LY01005) et 45,5 % (goséréline) des patients. Les EI de grade ≥3 concernaient 6,9 % et 7,6 % des patients, respectivement.
Les réactions les plus fréquentes (≥3 %) sous LY01005 étaient la prise de poids (17,4 %), l’hypertension (8,3 %), l’hypercholestérolémie (6,9 %), les bouffées de chaleur (4,9 %) et l’hyperhidrose (4,9 %). Sous goséréline, on observait une prise de poids (18,6 %), une hypertension (8,3 %), une hypercholestérolémie (9,0 %) et une hyperhidrose (4,8 %). Aucune douleur au site d’injection n’a été rapportée avec le LY01005, contre 1,4 % avec la goséréline.
Des événements indésirables graves (EIG) sont survenus chez 4,9 % (LY01005) et 3,4 % (goséréline) des patients, aucun n’étant lié au traitement. Aucun décès ou réaction grave inattendue n’a été signalé.
Discussion
Cette étude démontre la non-infériorité du LY01005 versus la goséréline pour induire et maintenir une castration médicale. Les profils d’efficacité et de sécurité sont comparables, avec moins de réactions au site d’injection pour le LY01005. L’absence de « surge » de testostérone avec le LY01005 constitue un avantage supplémentaire.
Les limites incluent la diversité des stades tumoraux inclus et la durée d’observation courte (85 jours). Des études à plus long terme sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
Conclusion
Le LY01005 est une alternative efficace et sûre aux implants de goséréline pour la castration médicale dans le cancer de la prostate. Sa tolérance améliorée en fait une option pertinente, notamment pour les patients fragilisés par les injections sous-cutanées. Des recherches supplémentaires exploreront ses bénéfices à long terme.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002638