Efficacité comparative et sécurité de la ribavirine associée à l’interféron-alpha, du lopinavir/ritonavir associé à l’interféron-alpha, et de la trithérapie ribavirine/lopinavir/ritonavir/interféron-alpha chez les patients atteints d’une forme légère à modérée de la maladie à coronavirus 2019 : protocole d’étude
L’émergence de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le nouveau coronavirus (2019-nCoV), a engendré des défis sanitaires majeurs. Originaire de Wuhan (Chine), sa propagation rapide lors du festival du Printemps 2020—période de voyages massifs—a facilité une transmission mondiale. Début 2020, plus de 40 000 cas étaient confirmés en Chine, avec un taux de mortalité d’environ 2,3%. Généétiquement apparenté au SARS-CoV et MERS-CoV, ce virus induit une pathologie respiratoire associant fièvre, toux, dyspnée et opacités en verre dépoli à l’imagerie thoracique. En l’absence de thérapies antivirales éprouvées contre le COVID-19, des investigations urgentes ont été lancées.
La Commission nationale de la santé chinoise et l’Administration nationale de la médecine traditionnelle ont recommandé l’interféron-alpha (IFN-α), le lopinavir/ritonavir (LPV/r) et la ribavirine, s’appuyant sur des études antérieures contre le SARS et le MERS. Ces combinaisons avaient montré un potentiel antiviral dans des modèles animaux, mais leur efficacité clinique contre le COVID-19 restait incertaine. Ce protocole décrit un essai contrôlé randomisé (ECR) comparant trois schémas thérapeutiques pour les formes légères à modérées : ribavirine + IFN-α (bras A), LPV/r + IFN-α (bras B), et une trithérapie (bras C).
Conception de l’étude et objectifs
Cet essai ouvert, monocentrique, randomisé, inclura 108 patients au Centre médical de santé publique de Chongqing. La randomisation (ratio 1:1:1, blocs de 9) attribue les participants à l’un des trois bras. L’objectif principal est de comparer le délai jusqu’à négativation de l’ARN viral (deux tests RT-PCR négatifs consécutifs ≥24h). Les critères secondaires incluent le taux de clairance virale à J14, la mortalité à 28 jours, la progression vers une forme grave, et le profil de sécurité.
Critères d’inclusion et d’exclusion
Les patients éligibles (18–65 ans) présentent une COVID-19 confirmée par RT-PCR (prélèvements nasopharyngés, expectorations ou lavage bronchoalvéolaire). Les formes légères à modérées sont définies par une fièvre, une toux, une dyspnée, une pneumonie radiologique, une fréquence respiratoire <30/min, une SpO₂ >93% et un rapport PaO₂/FiO₂ >300 mmHg. Sont exclus les femmes enceintes, les patients avec insuffisance hépatique/rénale sévère (ASAT/ALAT >5× la normale ; clairance de la créatinine <50 mL/min), une hypersensibilité aux médicaments étudiés, une infection VIH ou des comorbidités cardiovasculaires/pulmonaires/hématologiques sévères.
Protocoles d’intervention
Traitements administrés pendant 14 jours :
- Bras A : Ribavirine (dose de charge intraveineuse 2 g, puis 400–600 mg oraux toutes les 8 heures, ajustés au poids) + IFN-α1b (5 millions d’UI ou 50 μg par nébulisation 2×/jour).
- Bras B : LPV/r (400 mg/100 mg oral 2×/jour) + IFN-α1b (dose identique).
- Bras C : Trithérapie associant ribavirine, LPV/r et IFN-α1b aux doses ci-dessus.
Les doses respectent les directives chinoises et les études sur le SARS/MERS, en équilibrant efficacité et tolérance. La ribavirine est ajustée pour prévenir une anémie hémolytique, tandis que le LPV/r nécessite une surveillance des effets gastro-intestinaux.
Collecte des données et suivi
Un suivi de 28 jours inclut des évaluations à J0, J2, J4, J7, J14, J21 et J28. Les prélèvements respiratoires sont testés par RT-PCR. Les marqueurs hématologiques, hépatiques, rénaux et inflammatoires (lymphocytes, coagulation, enzymes cardiaques) sont analysés. L’imagerie thoracique est répétée à chaque visite. Les événements indésirables (anémie, cytolyse hépatique, dysthyroïdie) et les arrêts de traitement sont documentés.
Analyse statistique
La taille d’échantillon (n = 108) suppose une puissance de 80%, un intervalle de confiance de 95%, et un taux d’abandon de 10%. Le délai jusqu’à négativation est analysé par des modèles de risques proportionnels de Cox. Les résultats catégoriels (ex. négativation à J14) sont évalués par des tests du chi² ou ANOVA. Des modèles de Cox multivariés ajustent l’âge, les comorbidités et la charge virale initiale. Un p <0,05 (bilatéral) est significatif.
Défis et considérations
Les mesures sanitaires strictes à Chongqing pourraient ralentir le recrutement. Les interactions fréquentes avec les patients augmentent les risques nosocomiaux, nécessitant un équipement de protection individuelle (EPI) rigoureux. La trithérapie (bras C) suscite des réserves en raison de toxicités potentielles, bien que des cas de MERS aient justifié son exploration.
Conformité éthique et réglementaire
Approuvée par le Comité d’éthique du Centre médical de santé publique de Chongqing (No. 2020-002-01-KY) et enregistrée (ChiCTR2000029387), cette étude suit les Bonnes pratiques cliniques. Le consentement éclairé et l’anonymisation des données garantissent l’éthique.
Implications et perspectives
Cette étude évalue des antiviraux repositionnés pour répondre à l’urgence sanitaire. Des résultats positifs pourraient valider des combinaisons thérapeutiques, influençant les recommandations internationales. À l’inverse, des résultats négatifs souligneraient la nécessité d’explorer d’autres agents (remdesivir, immunomodulateurs). Quelle que soit l’issue, la méthodologie rigoureuse servira de modèle pour les recherches pandémiques futures.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000790