Efficacité de la transplantation autologue de cellules mononucléées de la moelle osseuse dans le traitement de la neuropathie périphérique diabétique réfractaire
La neuropathie périphérique diabétique (NPD) est l’une des complications chroniques les plus fréquentes et les plus graves chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DST2). Elle touche environ la moitié des patients au cours de la maladie et se caractérise par une perte symétrique de la perception sensorielle aux stades avancés, augmentant le risque d’ulcération du pied et d’amputation des membres inférieurs. Cette condition contribue de manière significative à la morbidité et à la mortalité des patients diabétiques, altérant leur qualité de vie et engendrant un fardeau sociétal considérable. Actuellement, les options de traitement de la NPD sont limitées, le contrôle accru de la glycémie étant la stratégie principale recommandée. Cependant, cette approche n’a montré que des effets marginaux dans la prévention de la progression de la neuropathie diabétique. D’autres thérapies, telles que les inhibiteurs de l’aldose réductase, l’acide alpha-lipoïque et les activateurs de la transkétolase, visent à soulager les symptômes neuropathiques mais ont une efficacité limitée en raison de la nature multifactorielle de la pathogenèse de la NPD. Par conséquent, il existe un besoin pressant de nouvelles stratégies thérapeutiques, et les thérapies basées sur les cellules souches ont émergé comme une option prometteuse.
La pathogenèse de la NPD est complexe et implique de multiples facteurs, notamment l’inflammation, le stress oxydatif et les déficiences en facteurs neurotrophiques et angiogéniques. Les traitements conventionnels ciblant une seule voie ont montré un succès limité, soulignant la nécessité de thérapies abordant la nature multifactorielle de la maladie. Les thérapies basées sur les cellules souches, en particulier celles impliquant les cellules souches dérivées de la moelle osseuse (CSMO), ont attiré l’attention en raison de leur potentiel à promouvoir simultanément l’angiogenèse et la régénération neuronale. En réponse à une stimulation cytokinique exogène, les CSMO peuvent être mobilisées pour effectuer des fonctions de réparation. Des études récentes ont démontré que les CSMO transplantées produisent des facteurs angiogéniques et neuroprotecteurs par des mécanismes paracrines, améliorant les symptômes de la neuropathie dans des modèles animaux. Parmi les différents types de CSMO, les cellules mononucléées de la moelle osseuse (CMMO) ont été les plus couramment utilisées à des fins de régénération. Cependant, jusqu’à récemment, il n’y avait eu aucune application clinique des cellules souches pour le traitement de la NPD.
Cette étude a été conçue pour évaluer la sécurité et l’efficacité thérapeutique de la transplantation autologue de CMMO chez des patients atteints de NPD réfractaire. Un total de 168 patients atteints de NPD réfractaire ont été inclus dans l’étude de mars 2014 à décembre 2017. Les critères d’inclusion comprenaient un diagnostic de DST2 selon les normes de l’American Diabetes Association de 2013, un diagnostic de NPD réfractaire et une tranche d’âge de 30 à 80 ans. La NPD réfractaire était définie comme une NPD persistant depuis plus de deux ans, avec un soulagement insuffisant des symptômes ou des signes neuropathiques malgré l’utilisation de médicaments conventionnels pendant au moins un an. Les critères d’exclusion comprenaient une dysfonction hépatique et rénale sévère, des états d’hypercoagulabilité, d’autres causes de neuropathie périphérique, des ulcères du pied, une déformation des membres, la grossesse et des antécédents de malignité dans les cinq années précédant l’étude.
Tous les patients ont reçu une transplantation autologue de CMMO. Pour mobiliser les cellules souches, les patients ont été traités avec 5 mg/kg/jour de facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains recombinants (G-CSF) par injection sous-cutanée pendant trois jours. Après la mobilisation par G-CSF, 200 mL de moelle osseuse ont été aspirés de la crête iliaque postéro-supérieure dans des conditions aseptiques et anesthésiques. Les CMMO ont été préparées par centrifugation sur gradient de densité Ficoll-Hypaque, et la couche de cellules mononucléées a été récoltée, lavée et resuspendue dans une solution saline normale. Les CMMO préparées ont ensuite été injectées par voie intramusculaire dans les deux cuisses et jambes à 50 sites, chaque site recevant 1 mL de CMMO.
Les patients ont été suivis à 1, 3, 6, 12, 18, 24 et 36 mois après la transplantation. Les données cliniques, y compris le système de notation clinique de Toronto (TCSS) et les études de conduction nerveuse (ECN), ont été collectées avant et après la transplantation. Le TCSS a été utilisé pour évaluer la sévérité de la neuropathie, avec des scores allant de 1 à 19. Les ECN comprenaient des mesures de la vitesse de conduction motrice (VCM), de la vitesse de conduction sensitive (VCS), du potentiel d’action musculaire composé (PAMC) et du potentiel d’action nerveux sensitif (PANS).
Les résultats de l’étude ont montré des améliorations significatives des signes et symptômes de la neuropathie après la transplantation de CMMO. Les scores TCSS ont diminué de manière significative à 1 mois (9,68 ± 2,49 contre 12,55 ± 2,19, P < 0,001) et à 3 mois (8,47 ± 2,39 contre 12,55 ± 2,19, P < 0,001) après la transplantation par rapport aux valeurs de base. Cette amélioration a persisté tout au long de la période d'étude, les scores TCSS continuant à diminuer jusqu'à la fin du suivi de 36 mois. La sévérité de la neuropathie s'est également améliorée de manière significative, la proportion de patients atteints de neuropathie sévère passant de 69,6 % à l'inclusion à 28,6 % à 1 mois et à 0,6 % à 36 mois. Inversement, la proportion de patients sans neuropathie est passée de 0,0 % à l'inclusion à 36,0 % à 36 mois.
Les résultats des ECN ont révélé des améliorations significatives de la vitesse de conduction nerveuse et du potentiel d’action après la transplantation. À 3 mois, la VCM est passée de 38,21 ± 2,28 m/s à l’inclusion à 40,24 ± 2,80 m/s, et la VCS est passée de 36,96 ± 2,26 m/s à 39,15 ± 2,61 m/s. À 12 mois, la VCM et la VCS avaient encore augmenté, atteignant respectivement 41,00 ± 2,22 m/s et 40,41 ± 2,22 m/s. De même, le PAMC est passé de 4,67 ± 1,05 mV à l’inclusion à 5,50 ± 1,20 mV à 3 mois et à 5,68 ± 1,08 mV à 12 mois. Le PANS a également montré une amélioration, passant de 4,29 ± 0,99 mV à l’inclusion à 5,14 ± 1,26 mV à 3 mois et à 5,41 ± 1,14 mV à 12 mois.
L’étude a démontré que la transplantation autologue de CMMO est un traitement sûr et efficace pour la NPD réfractaire. Aucun événement indésirable lié à l’aspiration de moelle osseuse ou à l’injection de CMMO n’a été observé pendant la période de suivi. Seuls 19 patients (11,31 %) ont rapporté un léger inconfort, tel qu’une douleur ou un gonflement léger aux sites d’injection, qui s’est résolu en trois jours. Aucun cas d’infection, de saignement, de réaction allergique, de rejet ou de malignité n’a été détecté.
Les résultats de cette étude suggèrent que la transplantation autologue de CMMO peut améliorer les manifestations cliniques de la neuropathie et restaurer la fonction nerveuse périphérique chez les patients atteints de NPD réfractaire. L’efficacité thérapeutique des CMMO est probablement due à leur capacité à produire des facteurs neurotrophiques et angiogéniques par des mécanismes paracrines, qui favorisent la réparation et la régénération nerveuses. L’étude met également en évidence la sécurité de la transplantation de CMMO, aucun événement indésirable grave n’ayant été rapporté pendant la période de suivi de 36 mois.
Cependant, l’étude présente certaines limites. Premièrement, elle n’a pas inclus de groupe témoin, et l’analyse a été basée sur des comparaisons avant et après la transplantation. Des essais contrôlés randomisés en double aveugle sont nécessaires pour confirmer l’efficacité thérapeutique des CMMO dans la NPD. Deuxièmement, l’étude n’a pas mesuré les cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires, les facteurs neurotrophiques ou les facteurs angiogéniques, ce qui pourrait fournir des informations supplémentaires sur les mécanismes sous-jacents aux effets thérapeutiques des CMMO. Malgré ces limites, l’étude fournit des preuves solides que la transplantation autologue de CMMO est une option de traitement prometteuse pour les patients atteints de NPD réfractaire.
En conclusion, cette étude de suivi de 36 mois démontre que la transplantation autologue de CMMO mobilisées par stimulation par G-CSF est un traitement sûr et efficace pour la NPD réfractaire. La thérapie améliore de manière significative les manifestations cliniques de la neuropathie et restaure la fonction nerveuse périphérique, offrant une option prometteuse pour les patients qui ne répondent pas aux traitements conventionnels. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer les mécanismes d’action et optimiser l’efficacité thérapeutique de la transplantation de CMMO dans la NPD.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000009