Effets possibles de la famille des facteurs de type chimiokine contenant un domaine transmembranaire de type MARVEL sur le syndrome des antiphospholipides
Le syndrome des antiphospholipides (SAPS) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par des événements thrombotiques ou obstétricaux et la présence persistante d’anticorps antiphospholipides (aPLs). Ces anticorps incluent l’anticoagulant lupique (LA), les anticorps anticardiolipine (aCL) et les anticorps anti-β2 glycoprotéine-I (β2GPI). Le SAPS peut survenir comme une pathologie primaire ou être associé à un lupus érythémateux systémique (LES) ou à d’autres maladies rhumatismales. Bien que la présence d’aPLs soit essentielle à la pathogenèse du SAPS, elle ne suffit pas à expliquer l’ensemble des manifestations cliniques. Ainsi, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes sous-jacents du SAPS.
La famille des facteurs de type chimiokine contenant un domaine transmembranaire de type MARVEL (CMTM) regroupe des protéines exprimées largement dans le système immunitaire et potentiellement liées à des maladies auto-immunes, dont le SAPS. Cette revue explore les rôles possibles des membres de la famille CMTM dans la pathogenèse du SAPS, en se concentrant sur leurs interactions avec les cellules et molécules immunitaires.
La famille CMTM comprend neuf gènes : CKLF et CMTM1-8. Ces gènes sont localisés sur différents chromosomes : CKLF et CMTM1-4 forment un cluster sur le chromosome 16q22.1, CMTM5 sur le chromosome 14q11.2, et CMTM6-8 sur le chromosome 3p23. Les protéines codées par ces gènes présentent des caractéristiques à la fois des chimiokines et de la superfamille des protéines transmembranaires à 4 domaines (TM4SF). CMTM1 ressemble le plus aux chimiokines, tandis que CMTM8 est similaire aux TM4SF, et CMTM2-7 présentent des caractéristiques intermédiaires.
Les membres de la famille CMTM participent à divers processus immunitaires, incluant l’activation des lymphocytes T et B, et ont été impliqués dans des maladies auto-immunes. Cette revue synthétise systématiquement les effets potentiels des CMTM sur le SAPS, en examinant leurs rôles dans les cellules immunitaires (neutrophiles, cellules dendritiques (CD), lymphocytes T et B) ainsi que leurs interactions avec les cytokines inflammatoires et les molécules d’adhésion.
Le facteur de type chimiokine 1 (CKLF1), membre de la famille CMTM, possède une activité chimiotactique étendue. Il module l’expression de cytokines inflammatoires et de molécules d’adhésion via des voies telles que le facteur nucléaire kappa B (NF-kB) et les kinases activées par les mitogènes (MAPK). CKLF1 intervient dans la maturation des CD, l’activation des lymphocytes T et l’activation des neutrophiles via la voie MAPK. De plus, CKLF1 interagit avec le récepteur de chimiokine CCR4, impliqué dans le recrutement des leucocytes activés, en particulier les lymphocytes Th2 CD4+.
CMTM1 pourrait réguler l’Annexine A2, une protéine associée à la thrombose, en modulant la signalisation calcique (Ca2+). CMTM2 et CMTM6 sont surexprimés dans les neutrophiles des patients atteints de SAPS, suggérant un rôle dans l’activation des neutrophiles et la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles (NETs), impliqués dans la thrombose associée au SAPS. D’autres membres de la famille CMTM, comme CMTM3, CMTM5 et CMTM7, influencent l’activation et l’accumulation plaquettaires, contribuant potentiellement à l’hémostase et à la thrombose.
CMTM3 et CMTM7 sont des partenaires de liaison de la protéine B-cell linker (BLNK), cruciale pour la signalisation du récepteur des cellules B (BCR). CMTM3 renforce l’activité de Rab5, un régulateur clé des voies endocytiques, et pourrait favoriser les maladies auto-immunes en amplifiant la signalisation BCR. CMTM7 est essentiel au développement des cellules B-1a, un sous-ensemble de lymphocytes B producteurs d’IgM naturelles et d’interleukine-10 (IL-10). La perte de CMTM7 entraîne une réduction des cellules B-1a matures, diminuant la production d’IgM et d’IL-10 et augmentant la sensibilité aux infections septicémiques.
Dans les cellules dendritiques, CKLF1 joue un rôle clé dans la maturation et la présentation antigénique. Il est fortement exprimé dans les monocytes et régulé à la hausse durant leur différenciation en CD immatures. CKLF1 est sous-régulé lors de la maturation des CD, et ses peptides C19 et C27 améliorent la capacité de présentation antigénique des CD immatures en augmentant l’expression de HLA-DR et la sécrétion d’IL-12. CMTM3, également exprimé dans les CD, interagit avec BLNK et pourrait moduler leur fonction.
Les neutrophiles, acteurs clés de la pathogenèse du SAPS, libèrent du facteur tissulaire (TF) et des NETs lors de leur activation. CKLF1 exerce une activité chimiotactique sur les neutrophiles et les active via la voie MAPK. Les anticorps anti-CKLF1 inhibent l’infiltration neutrophilique en réduisant la phosphorylation de p38, ERK et JNK, éléments centraux de la voie MAPK. CMTM2 et CMTM6, surexprimés dans les neutrophiles du SAPS, soulignent l’implication des CMTM dans l’activation neutrophilique.
Les lymphocytes T contribuent au SAPS via leur activation par les anti-β2GPI, induisant l’activation endothéliale, la thrombose et des lésions placentaires. CKLF1, ligand de CCR4, facilite le recrutement des lymphocytes T vers les sites inflammatoires. Il est régulé à la hausse dans les lymphocytes T CD4+ et CD8+ activés et participe à la réponse immune humorale et à la formation des centres germinatifs en agissant sur les lymphocytes T helper (GC-Th).
Les lymphocytes B, producteurs des auto-anticorps aPLs, sont centraux dans le SAPS. CMTM3 et CMTM7, en interagissant avec BLNK, relient la signalisation BCR et activent les voies de transduction dépendantes de BLNK. CMTM7 est particulièrement important pour le développement des cellules B-1a, dont la réduction chez les souris déficientes entraîne une baisse des IgM et de l’IL-10, augmentant la sensibilité aux sepsis.
En résumé, les membres de la famille CMTM jouent des rôles diversifiés dans le système immunitaire et pourraient contribuer à la pathogenèse du SAPS via leurs effets sur les cellules et molécules immunitaires. CKLF1 influence les cytokines inflammatoires et les molécules d’adhésion, promeut la maturation des CD, et active les lymphocytes T et neutrophiles. CMTM1 module l’Annexine A2 via la signalisation calcique, tandis que CMTM2 et CMTM6 sont impliqués dans l’activation neutrophilique. CMTM3, CMTM5 et CMTM7 affectent l’activation plaquettaire et la signalisation des lymphocytes B, avec un rôle crucial de CMTM7 dans le développement des cellules B-1a.
Le potentiel des CMTM comme facteurs pronostiques ou cibles thérapeutiques dans le SAPS mérite des investigations approfondies. Comprendre les mécanismes par lesquels les CMTM contribuent au SAPS pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies immunomodulatrices pour cette maladie auto-immune complexe.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001449