Effets et mécanismes des molécules immunitaires innées dans l’inhibition du carcinome nasopharyngé
Le carcinome nasopharyngé (CNP) est une tumeur maligne provenant de l’épithélium nasopharyngé, une région fréquemment exposée à divers carcinogènes. L’inflammation chronique de cet épithélium constitue un facteur de risque majeur du CNP. La muqueuse nasopharyngée sécrète un mucus contenant des protéines et peptides formant une barrière immunitaire primitive. Parmi ces molécules innées, la lactotransferrine (LTF) et les membres de la famille des protéines bactéricides/permeability-increasing (BPI) jouent un rôle crucial en neutralisant les agents pathogènes, inhibant ainsi la progression du CNP.
La famille BPI comprend BPIFA1 (SPLUNC1) et BPIFB1 (LPLUNC1), exprimés spécifiquement dans la muqueuse nasopharyngée et l’épithélium des voies respiratoires supérieures. Ces protéines possèdent une activité bactéricide, neutralisent les endotoxines en se liant aux composants de la paroi des bactéries Gram-négatives. BPIFA1 inhibe notamment la croissance bactérienne en interagissant avec le lipopolysaccharide (LPS), préservant l’intégrité épithéliale et prévenant l’inflammation chronique propice à la carcinogenèse.
Le virus d’Epstein-Barr (EBV), agent étiologique du CNP, infecte principalement les lymphocytes via l’interaction de sa glycoprotéine d’enveloppe gp350 avec le récepteur CD21. Bien que CD21 soit absent des cellules épithéliales, l’EBV est transféré des lymphocytes infectés vers l’épithélium nasopharyngé. BPIFA1 induit l’apoptose des cellules infectées par l’EBV, endommage la structure virale, supprime l’oncogène viral LMP1 et stimule l’expression de gp350, favorisant la reconnaissance immune via le complément et la cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC).
La LTF, fortement exprimée dans l’épithélium nasopharyngé sain, réduit l’infection des lymphocytes par l’EBV en bloquant CD21, empêchant le transfert viral vers les cellules épithéliales. La dérégulation de la LTF et de BPIFA1 dans le CNP corrèle avec un pronostic défavorable, soulignant leur rôle suppresseur de tumeurs.
La progression des lésions nasopharyngées (dysplasie légère à carcinome invasif) s’accompagne d’une diminution graduelle de BPIFA1 et BPIFB1. Leur concentration réduite dans les sécrétions nasopharyngées des patients en fait des biomarqueurs potentiels pour le dépistage précoce.
L’inflammation chronique active les voies NF-kB et STAT3, stimulant la prolifération des cellules cancéreuses. L’EBV active NF-kB via l’interaction de gp350 avec TLR2 sur les macrophages. Les particules virales, l’ADN de l’EBV et ses produits sont reconnus par TLR9, induisant la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-8, MCP-1). CD14, corécepteur de TLR9, amplifie cette réponse.
Les molécules innées LTF, BPIFA1 et BPIFB1 inhibent la transformation maligne. La LTF atténue la reconnaissance de l’ADN viral par TLR9, inhibe NF-kB, module le cycle cellulaire (phase G1/S) via la régulation négative de c-Jun et de la voie AKT. BPIFA1 et BPIFB1 induisent l’apoptose, suppriment le phénotype malin : BPIFA1 régule à la hausse PTEN (cible de miR-141), tandis que BPIFB1 inhibe MAPK, réduit cycline D1/CDK4, et module Bcl-2/Bax. BPIFB1 bloque également l’activation de NF-kB induite par l’IL-6.
Le microenvironment inflammatoire favorise l’invasion et les métastases. La surexpression de LTF diminue l’invasivité en interagissant avec la protéine cytosquelettique K18 et la voie 14-3-3. LTF inhibe PDK1, réduisant la phosphorylation d’AKT, et est régulée négativement par miR-214, dont l’inhibition restaure son expression antitumorale.
La radiothérapie, traitement standard du CNP, montre une résistance chez certains patients. L’expression de BPIFB1 est corrélée à une meilleure survie sans progression (PFS) et globale (OS). BPIFB1 supprime les métastases en régulant à la baisse VTN/ITGAV et la voie FAK-Src-ERK, inhibe la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) en interagissant avec la vimentine (VIM), et potentialise la radiosensibilité en bloquant les voies de réparation de l’ADN ATM/Chk2 et ATR/Chk1.
L’oncogenèse liée à l’EBV implique des miRNAs viraux modulant l’immunité et l’inflammation. Les protéines innées LTF, BPIFA1 et BPIFB1, sécrétées par l’épithélium nasopharyngé, contrôlent la prolifération, l’apoptose, l’invasion, les métastases et la radioresistance via les voies NF-kB, MAPK et AKT. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer leurs interactions avec les ARN non codants (miRNA, lncRNA, circRNA).
En conclusion, les molécules immunitaires innées LTF, BPIFA1 et BPIFB1 inhibent le CNP via des mécanismes antiviraux, anti-inflammatoires et antitumoraux. Leur modulation constitue une piste thérapeutique prometteuse.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000132