Effets de HDAC4 sur l’expression des métalloprotéinases matricielles induite par IL-1b régulée partiellement par la voie WNT3A/b-caténine
L’arthrose (OA) est l’une des affections articulaires dégénératives les plus courantes, caractérisée par la dégénérescence du cartilage articulaire et la perte de fonction articulaire. L’articulation temporo-mandibulaire (ATM), une articulation synoviale cruciale pour la croissance et la fonction cranio-faciale, est également sujette à l’OA. Le maintien de l’homéostasie du cartilage est essentiel pour son intégrité structurelle, et l’équilibre entre la destruction et la réparation de la matrice est régulé par les activités cataboliques et anaboliques des chondrocytes. Bien que les mécanismes spécifiques de l’OA restent mal compris, des preuves croissantes suggèrent que les altérations cataboliques et l’inflammation jouent un rôle critique dans son développement. Les cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1 bêta (IL-1b) sont des médiateurs clés dans la physiopathologie de l’OA, conduisant à l’apoptose des chondrocytes et à la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC). Plus spécifiquement, IL-1b régule à la hausse les métalloprotéinases matricielles (MMPs), y compris MMP3 et MMP13, qui dégradent le collagène de type II et l’aggrécan, les principaux composants de la matrice cartilagineuse. Par conséquent, inhiber le métabolisme catabolique et les réponses inflammatoires induits par IL-1b pourrait retarder la progression de l’OA.
Les altérations épigénétiques, en particulier celles impliquant les histones désacétylases (HDACs), ont été impliquées dans la pathogenèse de l’OA. HDAC4, une HDAC de classe II, joue un rôle crucial dans l’hypertrophie des chondrocytes et la formation osseuse. Les souris déficientes en HDAC4 présentent une hypertrophie aberrante des chondrocytes et une ossification prématurée, tandis que la surexpression de HDAC4 réprime l’hypertrophie des chondrocytes in vitro. Étant donné que les chondrocytes hypertrophiques expriment des niveaux élevés de MMP3 et MMP13, il a été émis l’hypothèse que HDAC4 pourrait influencer l’expression des MMP induite par IL-1b. De plus, la voie de signalisation WNT/b-caténine, qui régule l’homéostasie du cartilage, a été liée à l’OA. WNT3A, un activateur majeur de la signalisation canonique WNT/b-caténine, et la b-caténine sont régulés à la hausse dans les modèles d’OA. IL-1b peut activer la signalisation WNT/b-caténine dans les chondrocytes, mais la relation entre la signalisation WNT et HDAC4 dans l’OA de l’ATM reste floue. Cette étude visait à explorer les effets de HDAC4 sur la dégradation de la MEC induite par IL-1b et sa régulation par la voie WNT3A/b-caténine.
Les chondrocytes primaires (CC) ont été isolés des condyles de l’ATM de rats Wistar âgés de 4 semaines, et les cellules de chondrosarcome humain (SW1353) ont été cultivées in vitro. Pour établir un modèle d’OA, les cellules ont été traitées avec IL-1b, et les niveaux de HDAC4 ont été dosés par Western blot. L’expression de HDAC4 dans les cellules SW1353 a été réduite au silence à l’aide de petits ARN interférents (siRNA) pour étudier son effet sur les niveaux de MMP3 et MMP13. HDAC4 a également été surexprimé dans les cellules SW1353 par transfection plasmidique, et les niveaux de MMP3 et MMP13 ont été mesurés. L’activation de la voie WNT3A/b-caténine a été évaluée en observant la translocation de la b-caténine dans le noyau par marquage immunofluorescent. De plus, les effets de WNT3A et de la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK3b) sur les niveaux de HDAC4 ont été évalués.
Le traitement par IL-1b a régulé à la baisse les niveaux de HDAC4 dans les chondrocytes primaires et les cellules SW1353 de manière dépendante du temps et de la dose. En conséquence, les niveaux de MMP3 et MMP13 ont augmenté avec le traitement par IL-1b. La réduction de l’expression de HDAC4 dans les cellules SW1353 a encore augmenté les niveaux de MMP3 et MMP13, indiquant que le silence de HDAC4 renforce la dégradation de la MEC induite par IL-1b. À l’inverse, la surexpression de HDAC4 a inhibé l’augmentation des niveaux de MMP3 et MMP13 induite par IL-1b, suggérant un rôle protecteur de HDAC4 dans l’homéostasie du cartilage. Ces résultats démontrent que HDAC4 exerce un effet inhibiteur sur la dégradation de la MEC induite par IL-1b.
La voie WNT3A/b-caténine a été activée par IL-1b, comme en témoigne la régulation à la hausse de WNT3A et la translocation de la b-caténine dans le noyau. Le traitement par WNT3A a régulé à la baisse les niveaux de HDAC4 dans les cellules SW1353 de manière dépendante du temps et de la dose, tout en augmentant l’expression de MMP3 et MMP13. La surexpression de GSK3b, un inhibiteur de la voie WNT/b-caténine, a permis de restaurer la régulation à la baisse de HDAC4 induite par IL-1b, confirmant davantage l’implication de la voie WNT3A/b-caténine dans la régulation de l’expression de HDAC4.
Ces résultats suggèrent que HDAC4 joue un rôle protecteur dans la dégradation de la MEC induite par IL-1b en inhibant l’expression de MMP3 et MMP13. La voie WNT3A/b-caténine régule partiellement HDAC4, car WNT3A régule à la baisse les niveaux de HDAC4, tandis que la surexpression de GSK3b les restaure. Cette étude fournit des informations sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à la pathogenèse de l’OA et met en évidence la valeur thérapeutique potentielle de cibler HDAC4 et la voie WNT3A/b-caténine dans le traitement de l’OA.
En résumé, HDAC4 inhibe la dégradation de la MEC induite par IL-1b en régulant à la baisse l’expression de MMP3 et MMP13, et cet effet est partiellement médié par la voie WNT3A/b-caténine. Les études futures devraient approfondir le rôle de HDAC4 dans la progression de l’OA et explorer ses interactions avec d’autres voies de signalisation. Des expériences animales sont nécessaires pour confirmer ces résultats et évaluer le potentiel thérapeutique de la modulation de HDAC4 et de la signalisation WNT3A/b-caténine dans l’OA.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001470