Effet promoteur du FGF23 sur l’ostéopénie dans la scoliose congénitale via la voie FGFr3/TNAP/OPN
La scoliose congénitale (SC) est une déformation vertébrale résultant de malformations osseuses, avec une incidence globale de 0,5 à 1 pour 1 000 individus. Son étiologie reste mal élucidée, mais des facteurs génétiques et épigénétiques, comme la méthylation de l’ADN, contribuent aux anomalies du métabolisme osseux. Les patients atteints de SC présentent souvent une réduction de la densité minérale osseuse (DMO), mais les mécanismes moléculaires sous-jacents à cette ostéopénie sont peu compris. Cette étude explore le rôle du facteur de croissance fibroblastique 23 (FGF23), une hormone osseuse régulant le métabolisme phosphoré, dans l’ostéopénie associée à la SC.
Méthylation de l’ADN et expression du FGF23 chez des jumeaux monozygotes
L’analyse des différences de méthylation de l’ADN chez deux paires de jumeaux monozygotes discordants pour la SC a révélé une hypométhylation au locus du gène FGF23 chez les jumeaux atteints de SC et présentant une faible DMO, comparés à leurs co-jumeaux sains. Cette hypométhylation corrélait avec une augmentation des niveaux d’ARNm de FGF23 dans le sang périphérique des patients (exemple : expression 2,5 fois plus élevée chez CS1 vs N1). Ces résultats suggèrent qu’une dysrégulation épigénétique de FGF23 participe à la pathogenèse de la SC.
Validation clinique chez des patients atteints de SC
L’analyse d’échantillons sanguins de 20 patients SC et 23 témoins a confirmé une élévation marquée de l’ARNm de FGF23 chez les patients (0,573 ± 0,694 vs 0,061 ± 0,093 chez les témoins ; P < 0,001). Les scanners TDM ont montré une DMO vertébrale réduite chez les patients (167,3 ± 47,2 unités Hounsfield [UH] vs 267,2 ± 74,3 UH ; P < 0,001), avec une corrélation négative entre les niveaux de FGF23 et les valeurs TDM (r = -0,72 ; P < 0,001).
La courbe ROC a validé FGF23 comme biomarqueur diagnostique de la SC (AUC = 0,902 ; IC 95 % : 0,810–0,995). Une différence sexuelle a été observée : les hommes SC avaient des niveaux de FGF23 plus élevés (1,12 ± 0,84) que les femmes (0,23 ± 0,15 ; P < 0,05), avec des AUC de 0,975 (hommes) et 0,872 (femmes).
Dysfonctionnement des ostéoblastes chez les patients SC
Les ostéoblastes primaires isolés de patients SC (CS-Ob) exprimaient davantage FGF23 (ARNm : ×3,2 ; protéine : ×2,1), FGFr3 (×2,8) et OPN (×2,5), mais moins de TNAP (×0,4) que les témoins (CT-Ob). Le ratio OPG/RANKL était également réduit (0,6 ± 0,2 vs 1,2 ± 0,3 ; P < 0,05), et la minéralisation, évaluée par coloration au rouge d’alizarine, était altérée chez les CS-Ob.
Études fonctionnelles : surexpression et inhibition du FGF23
La surexpression de FGF23 dans les CT-Ob a reproduit le phénotype CS-Ob (augmentation de FGFr3 et OPN, suppression de TNAP). Inversement, l’inhibition de FGF23 par siRNA dans les CS-Ob a normalisé l’expression de ces gènes et restauré la minéralisation. Aucun effet sur le ratio OPG/RANKL n’a été observé, indiquant une action indépendante du FGF23 sur cette voie.
Mécanismes : l’axe FGFr3/TNAP/OPN
Le FGF23 active FGFr3, inhibant la TNAP—une enzyme clé pour la production de phosphate nécessaire à la minéralisation. La diminution de TNAP entraîne une accumulation de pyrophosphate, stimulant la sécrétion d’OPN, un inhibiteur de la minéralisation. Ce cycle dysfonctionnel explique l’ostéopénie chez les patients SC, corroborant des modèles murins d’ostéomalacie liée au FGF23.
Implications cliniques et thérapeutiques
Les niveaux sanguins de FGF23 pourraient servir de biomarqueur non invasif pour le diagnostic et l’évaluation de la DMO dans la SC. Des différences ont été notées entre sous-types de SC : niveaux plus élevés dans les formes monovertebrales (S-SDV : 1,02 ± 0,68) que multivertebrales (M-SDV : 0,31 ± 0,22 ; P < 0,05).
Les thérapies ciblant le FGF23 (anticorps neutralisants) ou activant la TNAP pourraient améliorer la minéralisation. Les variations sexuelles soulignent l’importance d’étudier les modulateurs hormonaux ou génétiques.
Conclusion
Cette étude identifie le FGF23 comme un médiateur clé de l’ostéopénie dans la SC. Une hypométhylation épigénétique entraîne une surexpression du FGF23, perturbant la minéralisation osseuse via l’axe FGFr3/TNAP/OPN. Ces résultats ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour la prise en charge de l’ostéoporose associée à la SC.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002690