Effet des posologies de l’hormone de croissance humaine recombinante à longue durée d’action liée au polyéthylène glycol en pratique pédiatrique : une analyse regroupée de deux essais contrôlés randomisés de phase IV
Le déficit en hormone de croissance (GHD) reste une endocrinopathie critique touchant environ 1 enfant sur 4 000 dans le monde, caractérisé par une vitesse de croissance altérée et un développement retardé. Depuis l’introduction de l’hormone de croissance humaine recombinante (rhGH) en 1985, les injections sous-cutanées quotidiennes constituent le traitement standard. Cependant, les difficultés d’observance liées à l’administration fréquente ont motivé le développement de formulations à longue durée d’action. L’hormone de croissance recombinante liée au polyéthylène glycol (PEG-rhGH), conçue pour améliorer la stabilité protéique et prolonger la demi-vie, représente une avancée majeure. Cette analyse regroupée de deux essais contrôlés randomisés de phase IV examine l’efficacité comparée et la sécurité d’emploi de différentes posologies de PEG-rhGH chez des enfants prépubères atteints de GHD, en ciblant l’optimisation des résultats thérapeutiques et la sécurité des patients.
Conception de l’étude et caractéristiques des participants
L’analyse a regroupé les données de deux essais multicentriques, ouverts, randomisés et contrôlés par la posologie (NCT02380235 et NCT02908958). Ces essais incluaient des enfants prépubères (stade de Tanner I) âgés de ≥3 ans avec un GHD confirmé, défini par une taille inférieure au 3ᵉ percentile pour l’âge et le sexe, une vitesse de croissance ≤5 cm/an, un pic de GH <10 ng/mL lors des tests de stimulation, et un retard d’âge osseux ≥1 an par rapport à l’âge chronologique. Les critères d’exclusion incluaient un traitement par GH dans les six mois précédents, une dysfonction hépatique ou rénale, des marqueurs de l’hépatite B, un diabète, des anomalies squelettiques ou des syndromes associés à un retard de croissance.
Les participants ont été randomisés pour recevoir des injections sous-cutanées hebdomadaires de PEG-rhGH. Dans NCT02908958, des doses de 0,14 mg/kg/semaine et 0,20 mg/kg/semaine étaient comparées, tandis que NCT02380235 évaluait 0,12 mg/kg/semaine contre 0,20 mg/kg/semaine. Pour l’analyse regroupée, les patients ont été classés en groupes haute dose (0,20 mg/kg/semaine ; n=729) et basse dose (0,12/0,14 mg/kg/semaine ; n=715). Les évaluations ont été réalisées à l’inclusion, puis aux semaines 4, 13 et 26, mesurant le score de déviation standard de la taille (Ht SDS), la vitesse de croissance annuelle (HV), le score de déviation standard de l’IGF-1 (IGF-1 SDS), la progression de l’âge osseux et les paramètres de sécurité.
L’ensemble des analyses comprenait 1 444 participants (66 % de garçons, 95,8 % d’origine Han chinoise) avec un âge moyen de 7,6±2,5 ans. Les caractéristiques initiales étaient comparables entre les groupes : taille moyenne 112,5±13,1 cm, poids 20,3±6,3 kg, HV initiale 3,2±1,5 cm/an et âge osseux 5,9±2,2 ans. Seuls 3,4 % avaient reçu un traitement antérieur par GH.
Résultats d’efficacité
Score de déviation standard de la taille (Ht SDS)
Les deux groupes ont montré une amélioration progressive du Ht SDS sur 26 semaines. Le groupe haute dose a présenté des gains significativement supérieurs :
- Semaine 13 : ΔHt SDS +0,44 vs. +0,38 (p<0,01)
- Semaine 26 : ΔHt SDS +0,83 vs. +0,68 (p<0,01)
L’écart entre les groupes est devenu statistiquement significatif à la semaine 13 et s’est accentué jusqu’à la semaine 26, confirmant une accélération de la croissance dose-dépendante [Figure 1A,B].
Vitesse de croissance annuelle (HV)
L’effet traitement sur la croissance linéaire était visible dès la 4ᵉ semaine :
- Semaine 4 : HV 9,2±4,4 cm/an (haute dose) vs. 8,5±3,9 cm/an (basse dose ; p<0,01)
- Semaine 13 : HV 10,9±3,1 cm/an vs. 9,5±2,8 cm/an (p<0,01)
- Semaine 26 : HV 11,7±2,5 cm/an vs. 10,1±2,3 cm/an (p<0,01)
Le régime haute dose a induit une HV supérieure de 16 % à 26 semaines par rapport aux doses inférieures [Figure 1C,D].
Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1 SDS)
Les taux d’IGF-1, reflétant l’activité biologique de la GH, ont augmenté progressivement tout en restant dans les normes pour l’âge :
- Semaine 4 : ΔIGF-1 SDS +1,21 (haute dose) vs. +0,89 (basse dose ; p<0,01)
- Semaine 13 : ΔIGF-1 SDS +1,76 vs. +1,43 (p<0,01)
- Semaine 26 : ΔIGF-1 SDS +2,02 vs. +1,66 (p<0,01)
Notamment, 95 % des sujets sous haute dose ont maintenu l’IGF-1 SDS dans une fourchette de ±2 SD durant l’étude [Figure 1E,F].
Progression de l’âge osseux
L’âge osseux a progressé proportionnellement à l’âge chronologique dans les deux cohortes :
- Haute dose : ΔÂge osseux 0,9±0,3 ans vs. ΔÂge chronologique 0,7±0,2 ans
- Basse dose : ΔÂge osseux 0,8±0,3 ans vs. ΔÂge chronologique 0,7±0,2 ans
Aucune différence intergroupe n’a été observée dans la résolution du retard d’âge osseux (p=0,34), suggérant l’absence de maturation squelettique excessive avec les doses élevées.
Analyse de sécurité
Parmi 1 451 participants évalués pour la sécurité, des événements indésirables (EI) sont survenus chez 50,0 %, avec une incidence comparable entre les groupes (50,1 % haute dose vs. 49,9 % basse dose). Les principaux résultats incluent :
Événements indésirables
- Hypothyroïdie : 30 cas (2,1 %), apparaissant généralement entre les semaines 8–12 ; 18 ont nécessité une supplémentation en lévothyroxine
- Œdème périphérique : 19 cas (1,3 %), résolutifs spontanément en 7 jours
- Réactions au site d’injection : 15 cas (1,0 % ; érythème/nodules)
- Scoliose : 18 cas (1,2 %), détectés sur radiographies à 6 mois sans asymétrie de croissance
- Lipoatrophie : 2 cas (0,1 %) liés à des sites d’injection fixes ; résolus par rotation des sites
Paramètres métaboliques
- Homéostasie glucidique : Glycémie à jeun (4,7±0,6 vs. 4,6±0,5 mmol/L), insuline (8,3±4,1 vs. 8,1±3,9 μU/mL) et HbA1c (5,2±0,4 % vs. 5,1±0,3 %) stables
- HOMA-IR : Augmentation marginale sous haute dose (1,7±0,9 à 1,9±1,1) vs. basse dose (1,6±0,8 à 1,7±0,9 ; p=0,07)
- Lipides : Cholestérol total (4,1±0,8 vs. 4,0±0,7 mmol/L), triglycérides (1,1±0,5 vs. 1,0±0,4 mmol/L), HDL-C (1,3±0,3 vs. 1,3±0,3 mmol/L)
Événements indésirables graves
Quinze EI graves (1,03 %) ont été rapportés, dont deux liés au traitement (otite moyenne aiguë, pneumonie). Aucun décès, diabète ou anticorps neutralisants n’a été observé.
Discussion
Cette analyse regroupée confirme la relation dose-réponse de la PEG-rhGH dans le GHD pédiatrique, avec une supériorité démontrée pour 0,20 mg/kg/semaine en termes d’efficacité, sans compromettre la sécurité. L’HV de 11,7 cm/an à 26 semaines sous haute dose dépasse les données historiques des schémas quotidiens de rhGH (8–10 cm/an), soulignant les avantages pharmacocinétiques d’une exposition prolongée à la GH.
Le profil de sécurité correspond aux études précédentes sur la PEG-rhGH, confirmant que les œdèmes transitoires et les réactions au site d’injection sont fréquents mais gérables. L’incidence de scoliose (1,2 %) reflète la prévalence naturelle en pédiatrie, suggérant un biais de détection plutôt qu’un effet direct du traitement. La stabilité des paramètres métaboliques atténue les craintes théoriques de résistance à l’insuline liée à l’usage prolongé de GH.
Notamment, les augmentations d’IGF-1 SDS sont restées dans des limites physiologiques malgré les doses élevées, contrastant avec les inquiétudes antérieures sur les taux supranormaux d’IGF-1 avec les formulations à longue durée d’action. Ceci pourrait refléter une optimisation des intervalles posologiques ou une meilleure synchronisation entre la cinétique de la GH PEGylée et l’IGFBP-3.
Les limites incluent la durée de 26 semaines, insuffisante pour évaluer la taille adulte finale ou les effets métaboliques à long terme. Cependant, la large taille d’échantillon (n=1 444) et la méthodologie rigoureuse renforcent les conclusions sur l’optimisation posologique à court terme.
Conclusion
La PEG-rhGH hebdomadaire à 0,20 mg/kg offre une promotion de la croissance statistiquement et cliniquement supérieure aux doses inférieures chez les enfants atteints de GHD, sans accélération de la maturation osseuse ni augmentation des EI. Ces résultats soutiennent l’adoption de 0,20 mg/kg/semaine comme régime optimal en pratique clinique, équilibrant efficacité et sécurité. Des études de suivi prolongé sont nécessaires pour confirmer les bénéfices et la sécurité à long terme jusqu’à l’adolescence.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002954